國立研究開發法人量子科學技術研究開發機構量子生命・醫學部門量子醫科學研究所先進核醫學基礎研究部謝琳主任研究員、胡寬研究員，張明榮部長等人開發了一種透過PET成像預測免疫檢查點抑制劑冶癒效果的技術。該成果於近日發表在重要的癌症免疫冶癒學期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》。該研究得到了瑞典卡羅琳斯卡醫學院曹義海教授以及朵燕紅博士的幫助。
研究背景
近年來，免疫檢查點療法掀起了一場癌症免疫冶癒的革命。免疫檢查點抑制劑藥物，如Opdivo，可以阻斷腫瘤細胞對免疫細胞的抑制作用，從而維持免疫細胞清除癌細胞的效果。但是越來越多的證據表明，免疫檢查點冶癒的療效存在個別差異，因此，開發可用於預測冶癒效果的指標和診斷方法迫在眉睫。
臨牀研究表明，腫瘤組織中免疫檢查點蛋白的表達量是預測冶癒效果的指標之一。例如，PD-L1蛋白的表達量可用於預測Opdivo等免疫檢查點抑制劑（抗PD-1抗體/抗PD-L1抗體）的冶癒效果。然而，腫瘤組織中的免疫檢查點蛋白會隨着時間、環境的變化而不斷變化。此外，抗癌藥物的使用也會帶來表達量的改變。因此，腫瘤組織中的免疫檢查點蛋白的表達量並不是最理想的療效預測指標。考慮到抗腫瘤免疫是一種全身性的反應，研究人員大膽設想：透過視覺化非腫瘤區域的免疫響應可以預測免疫檢查點抑制劑的冶癒效果。
研究内容
在本研究中，研究人員首先開發了一種與吲哚胺氧化酶 (IDO1) 結合的 PET 藥物 (11C-L-1MTrp)，該酶被認爲在癌細胞的免疫抑制機制中發揮重要作用。接下來研究人員證實了11C-L-1MTrp 可獨特性結合IDO1，並視覺化小鼠腫瘤内的IDO1蛋白。隨後，研究人員使用11C-L-1MTrp-PET對接受了免疫檢查點抑制劑冶癒的荷惡性黑色素瘤的小鼠行全身成像。結果顯示：11C-L-1MTrp在腫瘤中的富集不能反映免疫檢查點冶癒的效果差異。然而，研究者們發現，在冶癒效果較好的小鼠中，11C-L-1MTrp顯示出獨特性的腸繫膜淋巴結高攝取，這一結果意味着腸繫膜淋巴結中的IDO1表達量是預測免疫檢查點抑制劑冶癒效果的指標（圖1）。
圖1. A) 荷惡性黑色素瘤的全身PET成像。B）腸繫膜淋巴結的解剖示意圖。C）腸繫膜淋巴結中11C-L-1MTrp的放射能。
基於上述發現，研究人員進一步使用11C-L-1MTrp-PET對接受免疫檢查點抑制劑冶癒的小鼠進行了長程追蹤。透過對冶癒前，冶癒中和冶癒後的小鼠進行成像，研究者發現小鼠的腸繫膜淋巴結中的11C-L-1MTrp蓄積可以完美的預測全身性抗腫瘤免疫響應，從而可以指導用藥。
爲了驗證11C-L-1MTrp-PET成像預測免疫冶癒效果的普適應，研究人員使用一種聯合免疫療法配方（抗PD-1抗體+抗CTLA-4抗體+環磷酰胺）對荷惡性黑色素瘤的小鼠進行冶癒，在冶癒終點，研究人員根據腫瘤的大小對小鼠進行分組（冶癒有效組 與 冶癒失敗組）。隨後，研究人員對兩組小鼠行11C-L-1MTrp-PET成像，結果表明：冶癒有效組的老鼠的腸繫膜淋巴結中的11C-L-1MTrp-PET攝取遠高於冶癒失敗組，相關分析顯示，腸繫膜淋巴結中的11C-L-1MTrp攝取與冶癒效果呈現高度的正相關，即冶癒效果越好，腸繫膜淋巴結中的11C-L-1MTrp的攝取越高（圖2）。
圖2. A) 實驗方案示意圖。B）腫瘤生長曲線。C）腸繫膜淋巴結中的放射能。D）腫瘤大小變化率與腸繫膜淋巴結中的放射能的相關曲線。
研究結論
上述結果表明腸繫膜淋巴結中11C-L-1MTrp的積累量可以作爲預測Opdivo等癌症免疫冶癒效果的指標。該技術有望應用於預測癌症免疫療法的冶癒效果，實施個性化冶癒。爲了實施這一目標，研究人員表示正在考慮在臨牀試驗中驗證這項技術的可行性，並評估其作爲預測免疫冶癒效果的實際價值。研究要點：
1. 開發了一種基於天然胺基酸色胺酸（Trp）的PET藥物，其可以用於視覺化活體內的吲哚胺加氧酶 (IDO1)，該酶被認爲是一種重要的免疫檢查點蛋白，在癌細胞的免疫抑制機制中發揮重要作用。
2. 在接受了免疫檢查點抑制劑冶癒的荷惡性黑色素瘤小鼠中，發現了PET藥物在高冶癒效果小鼠的腸繫膜淋巴結中有着高度獨特性的蓄積，而且蓄積量與冶癒效果之間存在正相關。
3. 未來將在人體中驗證該技術的可行性，預測該技術將廣泛應用於癌症免疫個性化冶癒。
論文資訊：
題目: Off-tumor IDO1 target engagements determine the cancer- immune set point and predict the immunotherapeutic efficacy
期刊 Journal for ImmunoTherapy of Cancer
論文鏈結：jitc.bmj.com/content/9/6/e002616
文 胡寬（日本國立研究開發法人量子科學技術研究開發機構 量子生命・醫學部門 量子醫科學研究所 先進核醫學基礎研究部 研究員）
編輯 JST客觀日本編輯部
