客觀日本

探索動物「冬眠之謎」,期待用於移植器官的低溫保存

2021年09月29日 生物醫藥

一些哺乳動物會透過冬眠的方式來度過寒冬。尤其是花栗鼠和與老鼠相似的日本睡鼠等小型哺乳動物,在長達數月的冬眠期有一半以上的時間都是在體溫低於10℃的極端低溫狀態下度過的。北海道大學正以冬眠爲線索,研究哺乳動物承受低溫和體溫快速擧升的機制。該研究還有望用來開發在器官移植和再生醫療領域低溫保存器官的技術等,應用於醫療領域。

哺乳動物的冬眠被稱爲「21世紀的生物學前緣研究」,是一種神祕的現象。以人類爲首的很多哺乳動物都不冬眠,即使在寒冷的冬季,身體也會透過碳水化合物和脂肪產生熱量,將體溫維持在37℃左右。但如果因爲飢餓等無法維持體溫,持續處於低體溫狀態則會引起器官傷害和細胞死亡,最終導致死亡。

小型冬眠哺乳動物會反復出現體溫降到10℃以下的低溫狀態度過數天的「深度冬眠」和體溫暫時快速擧升至37℃左右的「中途甦醒」現象。低溫狀態和體溫快速擧升對非冬眠動物來說會帶來極大的不安。北海道大學的山口良文教授等人研究冬眠的小型動物倉鼠時發現,維生素E與低溫耐性有關。

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倉鼠也是冬眠的小型哺乳動物之一(圖片由北海道大學的山口教授提供)

該研究的契機源於研究室搬家。山口教授等人一直在利用敘利亞倉鼠(黃金鼠)的肝細胞調查低溫耐受機制。前往北海道大學後,實驗時發現肝細胞失去了低溫耐性。終極因數是飼養倉鼠的飼料種類發生了變化。

非冬眠動物小鼠的肝細胞在低溫下培養時,1~2天就全部死亡。倉鼠的肝細胞在低溫下能存活5天以上,之後溫度恢復到37℃也能存活。飼料的差別中比較重要的一點是作爲維生素E之一的「α-生育酚」的含量。

用富含維生素E的飼料飼養時,倉鼠的肝細胞具備低溫耐性,而用缺乏維生素E的飼料飼養時,低溫耐性會消失。另一方面,小鼠即使利用富含維生素E的飼料飼養也不會獲得低溫耐性。調查血液和肝細胞中的維生素E濃度時發現,倉鼠的濃度達到小鼠的10倍以上。

維生素E具有阻止細胞過氧化反應,抑制細胞死亡的作用。倉鼠被認爲可以把從飼料中獲得的維生素E高濃度保存在血液和肝細胞中,從而預防低溫和體溫快速擧升的壓力造成細胞死亡。事實上,野生動物冬眠前會大量進食富含維生素E的水果和堅果,或者將其貯藏到洞穴中。

如果能明確高濃度保存維生素E的機制等,就有望實施醫療應用。爲進行器官移植而從供體(捐獻者)中摘取的器官在實施移植手術前需低溫保存,移植後隨着溫暖的血液流過,器官的溫度逐漸升高。明確相關機制後,有望開發幫助減輕這種低溫保存和溫度擧升造成的傷害的技術。預計將來還可應用於再生醫療的器官。

還有很多機制仍然未知

冬眠研究的動向與未來展望
19世紀 報告冬眠中的哺乳動物的生理現象(呼吸和心跳變慢等)
1960年代 全面開始探索引起冬眠的活體內物質
2006年 三菱化學生命科學研究所(當時)的近藤宣昭等人報告與花栗鼠的冬眠有關的蛋白質
2020年 築波大學和理研發現可以人爲地使小鼠進入接近冬眠的狀態的神經細胞
 

哈佛大學確定在小鼠進入休眠狀態時發揮作用的神經細胞
2040年前後 將冬眠的低溫耐性應用於器官保存等技術
2050年前後 人類有望部分進入“人爲冬眠”狀態

哺乳動物冬眠時呼吸和心跳變慢等生理現象早在100多年前就廣爲人知,但其機制卻大部分都不清楚。北海道大學的山口教授表示:「雖然全球研究冬眠的科研工作者還不多,但新加入進來的人正在增加」。能有效操作基因的「基因體編輯」技術等逐漸隊形變換,使得各種實驗成爲可能。

2020年相繼有研究報告表明可以人爲地使不冬眠的小鼠進入接近冬眠的狀態。築波大學與理化學研究所的研究團隊發現,使存在於小鼠部分大腦中的神經細胞「Q神經」興奮,體溫和代謝會連續多天下降,並將相關成果發佈在了科學期刊《自然》上。

美國哈佛大學的研究團隊確定了在飢餓導致體溫和代謝暫時下降的「休眠」期間發揮作用的神經細胞。美國加利福尼亞大學的研究團隊也報告了參與休眠的神經細胞。

人類未來如果能實施「人爲冬眠」,應該會得到廣泛的應用。例如,在緊急情況下如果能降低患者的體溫和代謝,以抑制病情惡化,就可以爲冶癒爭取更多時間。對冬眠時的「脂肪燃燒」和「肌肉力量不衰退」等現象的研究還有望應用於肥胖的冶癒和護理等。

日文:越川智瑛、《日經產業新聞》 ,2021/09/10
中文:JST客觀日本編輯部