大阪大學研究生院醫學系研究科的谷内田真一教授宣佈，與東北大學、東京大學醫科學研究所和慶應大學等共同明確了罕見的難治性癌症——廣泛發生於消化系統的消化系統神經內分泌腫瘤（NEC）的發病機理。研究團隊透過收集日美歐的大量樣本，並全面進行基因體分析，發現發病機理引起的基因異常存在差異。NEC高度表達控制向神經內分泌系統分化的轉錄因子SOX2和ASCL1，研究發現，這與正常情況相反，是由啟動子區域的甲基化引起的。該成果有助於實施早期診斷和開發冶癒藥物。相關内容已經於12月9日發佈在美國癌症學會的期刊上。
消化系統神經內分泌腫瘤發病機理（供圖：大阪大學）
衆所周知，NEC是比胰腺癌惡性程度更高、預後也更差的癌症。WHO根據病理組織影像將消化系統的神經內分泌腫瘤（NENs）分爲高分化神經內分泌腫瘤（NET）和低分化神經內分泌腫瘤（NEC）。NET很多都能透過手術根治，病理相對比較清楚。另一方面，NEC根據病理組織影像分爲小細胞型和大細胞型，但由於比較罕見且診斷時往往已經轉移，很難診斷和獲得研究樣本，因此一直沒有實施基因體分析。
研究團隊此次從各種消化系統癌症發病頻率較高的日本、美國和荷蘭收集了55例NET和60例NEC，全面實施了基因體分析（全基因體分析、全外顯子分析、全轉錄成分析、甲基化分析、ATAC-seq分析）。
首先按器官將NEC分爲預後最差的胰腺來源和非胰腺來源進行了分析，發現基因體異常存在差異。應答胰腺源NEC可以分爲發生KRAS基因突變，胰腺的導管細胞標記基因（SPP1和CFRT）表達增加的「Ductal-Type」，以及未發生KRAS基因突變，胰腺的導管細胞標記基因（PTF1A）高度表達的「Acinar-type」。
另外發現，在非胰腺消化系統源NEC中，「TP53和RB1基因異常」與「TP53和CCNE1或者MYC基因異常」相互排斥發生，二者都具有結構多態性。此外，胃NEC和大腸NEC各有一例是由電腦病毒傳染引起的，這兩個病例未發現TP53和RB1基因異常。
消化系統NEC的特徵是轉錄因子SOX2和ASCL高度表達，研究發現，這是由各基因的啟動子區域的甲基化引起的，尤其是SOX2高度表達的NEC，促進了基因轉錄。
以往的報告認爲可能存在由胰腺NET轉成胰腺NEC的情況，但此次首次應答二者明顯不同。NET中不存在NEC常見的RB1基因異常，基因突變也不同，另外還發現，雖然不是全部，但胰腺NET會高頻率發生染色體水平的缺失、全基因體重複，以及參與維持染色體結構的MEN1基因突變。
今後有望以此次明確的相關基因爲靶標，推進新藥開發。
原文：《科學新聞》
翻譯編輯：JST客觀日本編輯部
