發炎性腸病（IBD）是不良的飲食和生活習慣及壓力等導致腸黏膜屏障受損，引發腸炎，從而出現腹瀉、便血和腹痛等病徵的疾病。即使透過給予類固醇或摘除患處等進行冶癒，也會反復緩解和復發，是一種終極因數不明的難治性疾病，尚無根治方法。九州大學研究生院藥學研究院的西田基宏教授和西山和宏講師透過與生理學研究所生命創成探究中心、東北大學、築波大學、大阪府立大學、東京工業大學和東京大學進行聯合研究發現，G蛋白偶聯接受者（GPCR）之一的P2Y6R是IBD的惡化因子。另外還發現了向細胞内吸收GPCR並降解的新機制——「氧化還原依賴性内在化機制」。
西山講師介紹說：「研究發現，隨着異硫氰酸酯化合物與P2Y6R的第220位半胱胺酸殘基結合，P2Y6R被吸收到細胞内，並在細胞内降解。希望能利用此次的成果開發靶向P2Y6R的發炎性腸病和心力耗竭冶癒藥物，以及利用氧化還原依賴性内在化機制的其他藥物。」相關成果已經發布在Science Signaling的網路版上。
藍色：作爲2012年的諾貝爾化學獎獲獎研究也很有名的現有接受者蛋白吸收（負反饋）途徑。紅色：本次研究發現的半胱胺酸硫修飾介導的新型接受者吸收＆降解途徑。另外還發現，在動物個體中，該機制在功能性食品成分的抗炎效果等方面也發揮着重要作用。（供圖：九州大學）
研究團隊此前發現，P2Y6R的表達會隨着年齡的增長而增加，與高血壓和心力耗竭有關。
此次研究，向野生型小鼠和P2Y6R缺陷小鼠施用葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導腸炎並進行了比較。結果顯示，在基因剔除小鼠中，DSS誘導性腸炎引起的體重減輕、便血和腹瀉等病徵比較輕微。也就是說，應答了P2Y6R就是IBD的惡化因子。
接下來，研究團隊着眼於P2Y6R抑制化合物MRS2578的化學結構，應答其兩端的異硫氰酸酯（ITC）基具有抑制作用。高麗菜中所含的Iberin和花椰菜芽中所含的蘿蔔硫素等異氰酸酯化合物都存在於食品成分中。研究發現，向細胞直接施用蘿蔔硫素，P2Y6R會從細胞膜表面行程到細胞内部，在那裏被降解。
關於GPCR的細胞内吸收機制，羅伯特·萊夫科維茨教授等人發現了β抑制蛋白（Arrestin）介導的通路，但一些GPCR對β抑制蛋白的敏感性較低，被認爲存在其他吸收機制。研究團隊此次利用β抑制蛋白低敏感性P2Y6R發現，ITC基與P2Y6R細胞内第三回環的半胱胺酸（Cys220）的SH基結合，會誘導第二回環的離胺酸（Lys137）泛素化。將P2Y6R的Cys220置換成絲胺酸的突變小鼠（C220S）與野生型小鼠相比反而促進了大腸炎的進展。基於這種Cys修飾的Lys泛素化介導的内在化和降解機制被命名爲REDAI（redox-dependent alternative internalization）。已證實REDAI還存在於P2Y6R以外的GPCR中，例如GPR15和T2R19等。
此次的結果表明，P2Y6R過度表達造成的訊號增加可能會促進IBD病情隊形變換。另外還發現，功能性食品中所含的蘿蔔硫素等會透過REDAI系統分解P2Y6R，抑制發炎。
今後，有望基於此次的成果開發靶向P2Y6R的IBD和心力耗竭冶癒藥物，以及利用REDAI系統的其他疾病的冶癒方法和藥物。除P2Y6R外，REDAI系統還是味覺和嗅覺控制接受者所共有的機制，因此，此次的發現不僅是發炎的預防和冶癒，也許還有助於明確新冠電腦病毒後遺症之一的味覺和嗅覺異常的機制。
原文：《科學新聞》
翻譯編輯：JST客觀日本編輯部
