（左）石切山 俊博、ege Nephro公司代表董事社長，（中）長船 健二、董事最高科學顧問/京都大學iPS細胞研究所教授，（右）山口 勝久、董事兼CFO
【導讀】雖然醫學已經取得顯著進步，但腎臟的功能一旦惡化就很難冶癒和恢復，除了腎移植外尚無其他根治方法。因此，如果腎功能惡化，患者必須終身接受人工透析，這將不可避免地導致生活品質的大幅下降。對此，Rege Nephro公司（京都府京都市）開發了移植可以保存腎臟的腎祖細胞的細胞療法，並計劃推進實用化。爲減量人工透析患者，該公司將挑戰利用人類iPS細胞實施再生醫療。
模式小鼠驗證了效果
但製藥公司最終退出實用化
腎臟是活體內兩個約爲拳頭大小的器官，負責過濾血液並將廢棄物和多餘的鹽分以尿液的形式排出體外。如果腎功能受損，廢棄物就會在活體內堆積，威脅生命，但目前除腎移植外尚未確立有效的冶癒方法。腎移植的供體相對於患者數量來說少之甚少。因此，很多患者必須終身進行人工透析。目前日本大約有34萬名透析患者，而可能會隊形變換成透析患者的慢性腎病（CKD）患者預計達1300多萬人，佔成年人的七分之一。
爲改善這種現狀，京都大學iPS細胞研究所的長船健二教授正在研究防止CKD惡化的冶癒方法。長船說：「很多器官和組織都有自我再生能力，即使患病或受傷也能恢復到原來的狀態，但腎臟不具備這種能力。當我還是醫學院學生時就對此很感興趣。」長船的醫學科學生時代，再生醫療研究還不太活躍，受傷的腎臟被認爲是無法恢復的。
長船畢業後作爲腎内科醫學家積累了臨牀經驗後，於2000年進入東京大學研究生院理學系研究科讀博士，就是希望開發一種能夠救治更多患者的冶癒方法。他在調查小鼠胎兒期的腎臟形成程序時，於2006年全球首次發現了從腎臟血液中清除廢棄物的腎單位祖細胞（圖1）。由於腎臟結構比較複雜，即便是獲得了腎單位祖細胞，也很將其難培養能成可以爲患者移植的腎臟。
圖1：腎臟中大量存在的腎單位負責從血液中清除廢棄物，產生尿液。長船發現了產生這種腎單位的祖細胞，目前正打算用於細胞療法。
2008年長船前往京都大學iPS細胞研究中心（當時名稱，現爲iPS細胞研究所）開始致力於向CKD患者的腎臟移植腎單位祖細胞的研究。當時他得知，業界正在推進移植組織幹細胞保存受傷器官的細胞療法。長船回憶說：「當時我們認爲，如果能參考該方法，利用iPS細胞培養腎單位祖細胞進行移植，就能做到可以保存腎臟。」
2015年實施了向腎病模式小鼠的腎套膜下移植腎單位祖細胞的實驗，發現與CKD患者使用的保存腎臟的藥物相比有望更好地抑制病徵的惡化。目前仍在調查詳細的機制，不過長船認爲，可能是腎單位祖細胞分泌的分子在保存腎臟的同時預防了腎纖維化，從而抑制了病徵惡化。
因此，爲了在需要透析冶癒之前抑制CKD患者的病徵惡化，長船與製藥公司推進了聯合研究，但未能實施實用化。但長船也非常感激地表示：「一般來說，必須優先考慮盈利的製藥公司如果不能在2～3年内實施實用化，就很難繼續操作推進研究了。雖然（製藥公司）最終退出了實用化研究，但因爲他們對腎單位祖細胞移植寄予了厚望，一直堅持參與了6年之久。」
被熱情所感動創業
來年起動臨牀試驗
之後長船依然一直堅信自己的研究能給CKD患者帶來福音，堅持探索實用化的道路。後經朋友介紹認識了石切山俊博代表董事。曾在國内外的製藥公司擔任過高管的石切山回憶當時說：「技術水平高自不必說，（長船）一心爲患者着想的熱情令我深受感動。之前一直把利潤放在第一位，但這次我想在這項研究上賭一把。」於是，石切山和長船於2019年9月成立了Rege Nephro公司。
爲了確立冶癒方法，必須研究其安全。據說iPS細胞如果殘留下一定的數量未分化就有發生腫瘤的風險，長船未使用會引起癌症的基因，用於導入基因的電腦病毒也開發了安全的類型。另外，還成功開發了能切實誘導iPS細胞分化爲腎單位祖細胞的獨特技術。由此確立了不會產生副作用的方法，預定2022年實施安全性試驗法，2023年針對患者實施臨牀試驗。
長船介紹說：「進行腎移植後，腎臟功能可能會迅速受損，因此最初打算以接受過腎移植的患者爲物件，應答移植腎單位祖細胞能否保存腎臟」（圖2）。腎移植患者爲抑制免疫排斥會服用免疫抑製劑，所以不容易對腎單位祖細胞發生排斥反應。另外，腎臟通常位於腰部深處，而移植腎植在腹股溝的淺部，因此移植腎單位祖細胞時可以減輕患者的負擔。
圖2：利用他人的iPS細胞培養腎單位祖細胞，移植到慢性腎病患者的腎套膜下。目前正在驗證安全和效果以及開發向腎臟移植腎單位祖細胞的器具。
成果戰略性商業化
確保穩定收益
此前利用iPS細胞培養移植細胞的成本非常高，長船還開發出了大量培養腎單位祖細胞的技術。負責財務的山口勝久董事兼CFO介紹說：「把移植腎單位祖細胞的人均費用控制在了400萬日元左右。」每位患者每年進行人工透析的醫療費用約爲400萬日元，即使只能將患者開始透析的時間推遲1年也是非常值得的。
但不難想像，距離這種冶癒方法實施實用化還需要大量的資金和時間。Rege Nephro已經利用腎單位祖細胞成功培養出包含腎小球和腎小管的腎類器官，預定首先面向藥物開發和病理分析用途推進商業化。山口就公司戰略表示：「初創企業如何持續籌集資金很重要。我們的目標是，即使是處於研究階段的成果，也要發現其價值推進商業化，從而確保收益。」
全球大約有8.5億CKD患者，無論國内還是海外都有無數人在焦急地等候腎臟的有效冶癒方法。長船開發的iPS細胞源腎單位祖細胞治療法如果能成功，不僅可以減量人工透析患者，還能減量醫療費用。三人的堅實步伐即將改變世界。
文：JSTnews 2月號
中文：JST客觀日本編輯部
