大阪大學微生物病研究所的平松徵洋助教與堀口安彥教授等人組成的研究團隊宣佈，明確了百日咳的發病機理。研究團隊確立了再現百日咳發作的模式小鼠，發現有三種毒力因子透過激活寄主的舒緩肽-TRPV1通路來誘發咳嗽。這一發現將有助於開發抑制百日咳發作的藥物。相關成果已經發布在國際科學期刊《mBio》 3月31日號上。
圖：百日咳的發病機理（供圖：大阪大學）
百日咳是由百日咳桿菌（Bordetella pertussis）傳染人的呼吸道而引起的伴有劇烈咳嗽病徵（咳嗽發作）的急性呼吸道傳染病，常見於嬰幼兒，通常都會復健，但嚴重者可能會因咳嗽發作引起發紺等而死亡。在發展中國家，每年大約有20萬兒童死於這種疾病。1950年代以後透過開發和普及疫苗對百日咳的傳染進行了控制。目前日本的百日咳疫苗被納入常規接種的四聯疫苗中，可以從3個月大開始接種。另一方面，近年來包括日本在内的已開發國家，由於嬰幼兒時期接種的疫苗效果減弱，包括成人在内的傳染患者呈增加趨勢。
大環內酯類抗生素對消除細菌很有效，但在典型咳嗽發作後改善咳嗽的效果較差，而且已應答即使是對其他疾病引起的咳嗽有效的藥物，對百日咳發作的效果也較差。
百日咳的寄主只有人類，不存在動物模式，因此很難進行分析，長期以來一直不清楚發病機理。
因此，研究團隊首先研究瞭如何製作再現百日咳發作的模式小鼠，發現使C57BL/6品系的小鼠透過鼻腔給予百日咳桿菌壓碎溶液（連續5天）可以傳染百日咳並再現咳嗽發作，由此確立了可在不考慮細菌傳染效率的情況下分析咳嗽發作模式小鼠。研究團隊在該小鼠傳染後的14天内每天對其進行5分鐘的拍攝，由此將咳嗽發作量化並用於分析。小鼠從傳染第6天左右開始咳嗽，第11-13天咳嗽最劇烈，之後逐漸減輕。
接下來調查了咳嗽發作的終極因數。針對研究人員一直以來探討的與咳嗽發作有關的百日咳桿菌產生的毒素（PTx）的研究發現，給予該毒素缺損菌株的壓碎溶液時不會誘發咳嗽發作，證明PTx是咳嗽發作的必需因子。另一方面，單獨給予PTx也沒有誘發咳嗽發作，同時給予PTx和PTx缺損菌株壓碎溶液時則誘發了與野生型相似的咳嗽發作。這表明壓碎溶液中含PTx以外的必需因子。
因此，研究團隊調查了已知的毒力因子與咳嗽發作的關係，發現百日咳桿菌產生的LOS（脂低聚糖）和Vag8參與咳嗽發作，這三種毒力因子共同誘發咳嗽。近年來有報告顯示，Vag8是百日咳桿菌產生的病原性相關基因之一，會與寄主的C1抑制劑結合，抑制其功能。
明確毒力因子後，爲調查這些毒力因子在寄主活體內是如何參與咳嗽發作的，研究團隊施用各種接受者對抗劑進行了分析。
分析發現，作爲發炎介質被報告的舒緩肽及其接受者（B2R），還有作爲溫度和化學感測器之一的TRPV1接受者介導的通路參與了發作。
研究團隊進一步分析了這三個毒力因子是如何參與該通路的。
由此發現，LOS透過toll樣接受者4（TLR4）來增加舒緩肽濃度，Vag8透過抑制舒緩肽生成通路的抑制因子（C1抑制劑）來提高舒緩肽生成水平，PTx透過阻斷負調節TRPV1易感性運動的Gi蛋白的功能來強化TRPV1的興奮性，三種毒力因子共同作用，引發了容易誘發咳嗽發作的狀態。
今後將繼續操作推進藥物開發
平松助教表示：「今後將根據這些發現來尋找抑制舒緩肽-TRPV1通路的藥物，以開發目前不存在的抑制百日咳發作的藥物。」
【論文資訊】
期刊：mBio
論文：The mechanism of pertussis cough revealed by the mouse-coughing model
URL：journals.asm.org/doi/10.1128/mbio.03197-21
原文：《科學新聞》
翻譯編輯：JST客觀日本編輯部
