愛媛大學研究生院醫學系研究科的金川基教授、東京大學研究生院醫學系研究科的戶田達史教授和神戶大學研究生院醫學研究科的德岡秀紀醫學家等人組成的研究團隊宣佈，與東京都健康長壽醫療中心、日本醫科大學和拉德堡德大學（荷蘭）合作，成功冶癒了糖鏈異常型肌營養不良症模式小鼠。研究團隊成功製作了因糖鏈異常而罹患肌營養不良症的模式小鼠，透過爲該模式小鼠補充提高了細胞内遞送效果的糖鏈材料，成功冶癒了該疾病。另外研究還應答，基因療法也能抑制病情的進展。該成果有助於開發糖鏈異常引起的各種疾病的冶癒方法。相關内容已經發布在國際科學期刊《Nature Communications》4月14日號上。
圖1：研究概要圖（供圖：愛媛大學金川基教授，對論文中的圖做了部分修改）
肌營養不良症是引起肌肉衰退和壞死的遺傳性疾病的總稱，根據致病基因和嚴重程度分爲多種類型。其中福山型肌營養不良症（FCMD）是最常見於日本人的常染色體隱性遺傳病，每90個日本人就有1人攜帶這種疾病因子，在兒童期肌營養不良症中發病率位居第二。除了進行性肌無力外，還可能伴有腦回異常和眼異常，很多患者會在20歲前死亡，無法治癒。
在此之前，研究團隊已於1998年明確了FCMD的致病基因（Fukutin），2001年發現此病會發生糖鏈異常。2009年發現，在糖鏈異常型肌營養不良症中，糖鏈異常導致肌細胞表面的肌養蛋白聚糖（醣蛋白）與基膜的結合下降，從而引起肌細胞壞死，2016年發現，肌細胞表面的糖鏈中含有新的化合物（核糖醇磷酸），並明確了參與這種生物合成的酶組，和作爲核糖醇磷酸材料的CDP-核糖醇及其合酶（ISPD：含類異戊二烯合酶結構域的蛋白質）。自這些發現被報告後逐漸表明，與蛋白質和脂質等結合在活體內發揮多種生理作用的糖鏈的異常與很多疾病有關。
此次，研究團隊爲了根據之前的研究結果製作用於冶癒研究的疾病模式小鼠，製作了肌肉選擇性缺少ISPD基因的小鼠。由此用模式小鼠再現了具有肌肉力量和體重下降、肌肉中的CPD-核糖醇濃度降低、糖鏈異常，以及在20周齡之前死亡等特徵的糖鏈異常型肌營養不良症。
爲驗證發病後的冶癒是否有效，研究人員利用腺相關電腦病毒（AVV）載體向4周齡的模式小鼠導入ISPD基因，進行了基因療法。
結果顯示，病情的進展得到了抑制，有望實施冶癒，同時還提示了實施CPD-核糖醇補充療法的可行性。
另一方面，CPD-核糖醇從細胞外給藥的話被認爲遞送至細胞内的效率較差，在活體內的穩定性也較低。因此，研究團隊研究了可透過化學修飾提高遞送效率，並透過代謝在細胞內轉換成生物活性型CDP-核糖醇的前驅物藥物。具體來說，調查了官能基的種類和位置，準備了10種化合物。將其分別添加至ISPD缺陷小鼠的細胞中，以糖鏈恢復情況和毒性爲指標評估了藥效。
實驗結果顯示，其中結合4個乙醯基的四乙醯基型CDP-核糖醇（TetA）效果最高。
因此，研究團隊爲模式小鼠長期使用TetA並觀察了冶癒效果。對4周齡～7周齡每週給藥兩次後，應答部分糖鏈恢復，病情明顯得到改善。
此外，還向兩位不同病徵的患者（沃克-沃堡症候群表型和肌眼腦病表型）的細胞中添加TetA，均觀察到糖鏈恢復，也表明TetA在人身上也有望發揮效果。
研究人員認爲，基於本研究成果的基因療法和前驅物藥物冶癒法可能適用於福山型肌營養不良症等其他以CDP-核糖醇爲基質的酶突變患者。
研究團隊的目標是實施遞送效率更高的前驅物藥物化，目前正在尋找開展聯合研究的企業。
【論文資訊】
發表期刊：Nature Communications
論文題目：CDP-ribitol prodrug treatment ameliorates ISPD-deficient muscular dystrophy mouse model
DOI：10.1038/s41467-022-29473-4.
URL：nature.com/articles/s41467-022-29473-4.
原文：《科學新聞》
翻譯編輯：JST客觀日本編輯部
