日本上武大學醫學生理學研究所的林泰秀副所長（副校長）和羣馬縣立小兒醫療中心血液腫瘤科的大和玄季部長等人於2月9日宣佈，與國立生育醫療研究中心研究所和橫濱市立大學合作，透過DNA甲基化模式實施了對兒童急性髓系白血病（AML）患者預後的高精度預測。這是對AML患者進行DNA甲基化分析應答的。將該方法用於評估疾病的惡性程度，有望改善冶癒效果和減輕副作用。相關成果已經發布在美國血液學會的「Blood advances」期刊上。
圖1：DNA甲基化分類與基因異常的關係
透過DNA甲基化分類將兒童AML分爲4組。分別爲與KMT2A重排和RUNX1-RUNX1T1融合基因密切相關組1、與CEBPA基因突變密切相關的組3、與FLT3-ITD基因突變和PRDM16基因高表達密切相關的組2和組4。（提供：上武大學）
AML是血液中的白血球癌變的疾病，透過抗癌藥物和化療的方式冶癒，重症病例要進行造血幹細胞移植等。在此前的研究中發現融合基因和FLT3-ITD基因突變等是預後不良因子。
透過這些研究逐漸瞭解了病理，隨着根據惡性程度評估實施妥善的冶癒（分層冶癒），提高了長期生存率。
另一方面，大約40％的患者會復發，30％以上的患者會死亡。預後良好的病例中含有預後不良病例，預後預測精度被認爲不夠高。還存在找不到預後因子的病例，需要探索更有助於評估惡性程度的生物標誌物。
因此，研究團隊對在NPO法人日本兒童癌症研究團隊（JCCG）日本兒童白血病淋巴瘤研究團隊從2005年開始用時3年實施的定期隨訪臨牀試驗中接受冶癒的64例AML患者進行了甲基化分析。研究了能否透過DNA甲基化模式預測預後。
透過統計分析發現，可將這64個病例分爲4組。另外，每組都應答與AML特徵性融合基因和基因突變密切相關。
具體來說，組1與KMT2A重排和RUNX1-RUNX1T1融合基因密切相關，組1和組3與CEBPA基因突變密切相關，組2和組4與FLT3-ITD基因突變和PRDM16基因高表達密切相關。
比較4組中的高甲基化組（組2）和低甲基化組（組1）的5年總生存率發現，高甲基化組爲29％，低甲基化組爲72％，高甲基化組明顯預後不良。組3和組4爲中度甲基化。
接下來，透過預後不良的FLT3-ITD基因突變患者與未突變患者之間存在差異的DNA甲基化模式，分析了發生FLT3-ITD基因突變的15名患者的預後，發現可以分爲預後不良組和預後良好組。調查應答，預後不良的FLT3-ITD基因突變患者的5年總生存率爲13％，而預後良好組的5年總生存率爲100％，存在明顯差異。
另外，AML被認爲PRDM16基因高表達和MECOM基因高表達會發生預後不良，此次發現，還可以透過DNA甲基化模式預測這些基因的高表達和低表達。此外還應答，海外的兒童AML大規模研究的公開資料也再現了這些結果。
以上結果證明了將甲基化分析作爲生物標誌物使用的可能性，透過在正常的基因分析中增加甲基化分析，有助於透過更準確的預後預測進行分層冶癒。
林泰秀副所長表示：今後將透過進一步增加病例，探索能以更少的分析預測預後的、作爲新生物標誌物的DNA甲基化。另外，我們還希望透過調查甲基化的工作原理將有助於開發新的冶癒藥物。
【論文資訊】
發表期刊：Blood Advances
論文題目：Genome-wide DNA Methylation Analysis in Pediatric Acute Myeloid Leukemia
URL：sciencedirect.com/science/article/pii/S2473952922000313
原文：《科學新聞》
翻譯編輯：JST客觀日本編輯部
