文章導讀：
1. 腫瘤局部注射凝膠化的免疫藥物可誘導有效的抗腫瘤免疫反應，開發具有免疫強化功能的水凝膠支架具有重要意義。
2. 研究團隊開發出了一種三元水凝膠PEIGel，其由PVA，PEI和Mg2+三種成分組成。實驗證實該水凝膠具有内在的免疫調節功能，可以逆轉「冷」腫瘤微環境爲有利於免疫冶癒的「熱」腫瘤微環境。
3. 初步的機制研究提示PEIGel中的PEI可透過調控腫瘤細胞的聚胺代謝強化免疫輔助功能。
4. PEIGel具有良好的生物相容性和機械流動性，適用於負載各種免疫調節藥物，接下來將開展研究探討PEIGel在人活體內的應用潛力。
日本國立研究開發法人量子科學技術研究開發機構量子生命・醫學部門量子醫科學研究所先進核醫學基礎研究部胡寬研究員與中國暨南大學、中國科學院北京奈米能源所的研究人員合作，開發出了一種可用於局部注射的水凝膠PEIGel，該凝膠具有免疫輔助功能，可以與負載於凝膠中的免疫藥物產生互利共生，促進腫瘤免疫冶癒效果，讓免疫冶癒適用於更多的患者。相關成果已於近日發表在生物材料期刊《Materials Today Bio》上。
研究背景
用於癌症免疫冶癒的合成水凝膠的瘤内給藥正在成爲冶癒多種腫瘤的一種安全有效的方法。局部水凝膠給藥可以減輕全身系統性給藥引起的腫瘤外毒性。此外，腫瘤内給藥是增加生物可用度的一種有效的方法，從而強化免疫療法的功效。此外，與直接在腫瘤内注射免疫調節劑相比，包封免疫調節劑的水凝膠製劑透過延長藥物釋放期，控制藥物的藥代動力學，從而防止免疫系統過度激活，並使免疫療法在最大有效劑量給藥時具有更好的耐性。
免疫檢查點阻斷劑 (ICB) 透過阻斷 PD-1/PD-L1 通路促進細胞毒性 T 淋巴細胞 (CTL) 浸潤並恢復癌症中的免疫監測，目前已被廣泛研究並應用於癌症的臨牀冶癒。然而，由於ICB藥物在正常組織中的非獨特性分佈，通常會引起意想不到的併發症或毒性，這些不良反應對患者的生命構成嚴重威脅。此外，由於許多實體瘤的免疫「冷」環境，ICB 藥物僅在小部分患者 (20%-30%) 中誘導有效免疫反應。爲了擴大 ICB 在臨牀癌症冶癒中的冶癒潛力，腫瘤内注射含有ICB藥物的水凝膠，無論是作爲單一藥物冶癒還是與其他冶癒方式（例如化學療法、免疫療法或光熱療法）組合，已被證明是有效的免疫冶癒方案。然而，可以直接參與調節腫瘤微環境 (TME) 以促進冶癒效果的免疫冶癒支架水凝膠在很大程度上尚未得到滿足。
研究内容
聚乙烯亞胺 (PEI) 是一種陽離子聚合物，幾十年來一直被廣泛用作多核苷酸的轉染試劑。除了轉運功能外，據報導 PEI 還具有免疫佐劑作用以提高疫苗的功效。更重要的是，PEI 或基於 PEI 的奈米顆粒已被證明能夠透過誘導免疫細胞的「危險信號」和促炎細胞介素的產生直接引發免疫反應。儘管 PEI 佐劑性的明確潛在機制尚不清楚，但人們一直在積極尋求將 PEI 的這種誘人特性整合到設計免疫冶癒藥物中，這被認爲有助於揭開 PEI 的神祕面紗。
在本研究中，研究團隊開發出了一種用於局部免疫檢查點阻斷冶癒的具有先天免疫激活特性的三元 PVA-PEI-Mg2+支架水凝膠 (PEIGel)。 PEIGel 具有多項特性。首先，它可以延長PD-L1抗體（-PDL1）的釋放期以提供持久的 PD-1/PD-L1 阻斷。此外，作爲免疫佐劑，PEIGel 有助於誘導有利於 ICB 的免疫表型，進一步強化冶癒效率。值得指出的是，這種「藥物在佐劑」的設計可以在很大程度上減量給藥劑量，同時最大限度地提高冶癒效果，這對於成功的臨牀轉化應用至關重要。
圖1. （左）-PDL1/PEIGel凝膠的結構示意圖，其由PVA,PEI,鎂離子組成凝膠支架，-PDL1嵌入在凝膠中。（右）-PDL1/PEIGel凝膠的SEM電鏡圖。
結果表明，α-PDL1/PEIGel 在小鼠乳房癌模式中，抑制局部惡性腫瘤和遠程轉移方面明顯優於a-PDL1。研究結果表明，PEIGel 可以透過上調 PDL1 表達和促進 M1 樣巨噬細胞極化來重塑免疫抑制性 TME，從而與 α-PDL1 統合消除原發性腫瘤和轉移性腫瘤。 PEIGel 的這種調節作用可能部分歸因於 PEI 的内在免疫佐劑作用。
圖2. （a）小鼠4T1乳房癌轉移瘤冶癒模式。第—7天，小鼠背部左側移植腫瘤細胞，作爲原位瘤。第0天在小鼠背部右側移植細胞，作爲轉移瘤；同時，在長起來的左側瘤中注射α-PDL1/PEIGel水凝膠。此後，每兩天記錄腫瘤的體積，在第16天，取腫瘤組織，進行ELISA和免疫螢光和細胞流式實驗。（b）轉移瘤腫瘤生長曲線。（c）腫瘤組織的免疫螢光照片。CD3+細胞：綠色螢光；CD8+：紅色螢光。
爲了深入研究PEI的免疫佐劑性產生的機制，研究人員開展了一項初步的機制研究。結果表明PEI的免疫佐劑性與其多胺代謝調節能力之間的潛在相關。這些研究有助於設計用於局部 ICB 冶癒的免疫冶癒水凝膠，並加深對 PEI 在調節腫瘤微環境中的多種途徑的理解。
結論
研究結果表明，封裝 α-PDL1 的 PEIGel 是一種極好的「佐劑藥物」，可用於冶癒免疫學「冷」小鼠乳腺腫瘤。與大多數傳統的「支架水凝膠」不同，PEIGel定義了一種新的免疫冶癒水凝膠範例，它不僅可以作爲免疫調節劑的載體，還可以直接參與調節 TME。這兩種功能可以在腫瘤微環境中協調作用，透過多種機制強化免疫冶癒效果。總之， PEIGel 是一個多功能平台，可用於局部遞送不同種類的免疫調節劑，用於免疫輔助統合癌症免疫冶癒。
【論文資訊】
期刊: Materials Today Bio
論文: PEIGel: A biocompatible and injectable scaffold with innate immune adjuvanticity for synergized local immunotherapy
URL：doi.org/10.1016/j.mtbio.2022.100297
文：胡寬
編輯修改：JST 客觀日本編輯部
