日本量子科學技術研究開發機構（QST）量子生命和醫學部門量子醫科學研究所腦功能成像研究部的佐原成彥組長和小野麻衣子研究員等人組成的研究團隊宣佈，與順天堂大學和長崎大學等共同發現，自噬接受者蛋白「p62」介導的自噬會透過分解被視爲癡呆症病因的Tau蛋白聚集體中毒性尤高的Tau低聚體來抑制癡呆症病症。「p62」缺損的癡呆症模式小鼠在與記憶有關的海馬體中觀察到明顯的Tau低聚體積累、腦萎縮和發炎增加。該成果有助於開發癡呆症的冶癒方法。相關内容已經發布在國際科學期刊《Aging Cell》6月5日號上。
圖：在p62缺損的癡呆症模式小鼠海馬活體內觀察到Tau蛋白異常積累、萎縮和發炎的增加（供圖：量子科學技術研究開發機構）
癡呆症患病率隨着年齡的增長而增加，因此在超老齡化社會的日本已成爲一個社會問題。在阿茲海默症等癡呆症中，異常的Tau蛋白聚集體會在大腦的神經細胞和膠質細胞中累積，研究認爲，這種累積程序中會傷害神經細胞，導致細胞死亡。
大腦的穩定狀態本來是依靠分解細胞内的無用蛋白質及其聚集體的泛素-蛋白酶體和自噬兩種分解系統來維持的。近年來有報告指出，自噬分爲選擇性自噬和非選擇性自噬，選擇性自噬參與蛋白質聚集體的分解。
在多種類型的自噬接受者蛋白中，研究人員觀察到「p62」會沉積物在神經退行性疾病大腦特有的Tau病灶中，說明可能參與了Tau病灶（神經原纖維纏結）的分解，但一直不瞭解詳細情況。神經原纖維纏結是在阿茲海默症患者的腦神經細胞中發生的病灶，異常磷酸化的Tau蛋白聚集體透過在神經細胞質中纖維化並沉積物，使得Tau蛋白隨着結構的變化而聚集在腦細胞中的。
研究團隊此次製作了異常Tau蛋白在腦神經細胞中積累的癡呆症模式小鼠，調查了「p62」缺損的影響。通常野生小鼠的壽命只有2年左右，不會出現癡呆症。
在癡呆症模式小鼠（PS19小鼠）中，異常Tau蛋白隨着年齡的增長在海馬體中積累，導致神經細胞逐漸死亡，海馬體萎縮。在「p62」缺損癡呆症模式小鼠中，磷酸化的異常Tau蛋白在海馬體中的積累從早期就顯著增加。研究團隊利用MRI測量海馬體的體積發現，萎縮速度明顯加快。另外，控制腦内免疫的小膠質細胞和星狀神經膠細胞在海馬體中被激活，發炎加劇。
此外，研究團隊還詳細分析了「p62」缺損癡呆症模式小鼠海馬體中不斷增加的Tau聚集體的類型，發現高度纖維化的Tau聚集體呈增加趨勢。另外還發現，Tau低聚體的積累與癡呆症小鼠相比顯著增加。Tau低聚體是異常磷酸化的Tau蛋白少量結合的聚合體，毒性被認爲尤其高。而在野生型小鼠中，即使是高齡小鼠也未觀察到Tau低聚體的積累，「p62」缺損小鼠同樣未觀察到。
雖然自噬接受者蛋白有很多種，但「p62」在大腦中的表達量尤其多，因此將「p62」作爲新藥開發的靶點備受期待。
對此，進行聯合研究的長崎大學的松本弦講師已經建立激活「p62」的化合物篩選系統。
今後將驗證利用該篩選系統探索得到的化合物的效果。另外還將同時推進明確原本負責微管的聚合和穩定化的Tau蛋白是在什麼因素的觸發下變成高毒性Tau低聚體的。
原文：《科學新聞》
翻譯編輯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：Aging Cell
論文：Central role for p62/SQSTM1 in the elimination of toxic tau species in a mouse model of tauopathy
DOI：doi.org/10.1111/acel.13615
