名古屋大學細胞生理學研究中心的阿部一啓副教授與RaQualia Pharma公司、南丹小麥大學、理化學研究所放射光科學研究中心的研究員Gerle Christoph和重松秀樹（研究時）等人組成的研究團隊，成功解析了胃酸抑制劑與負責胃酸分泌的膜蛋白——胃質子泵結合的多種構造。這項成果成功地在分子水平上明確了藥物是如何作用於蛋白質的。
胃酸抑制劑與胃質子泵的結合構造（供圖：名古屋大學細胞生理學研究中心阿部一啓副教授）
當食物被消化時，胃裏會充滿鹽酸（HCL），變成強酸性（pH1）。胃質子泵是胃表面的膜蛋白，負責將胃酸（H＋）從細胞中運送到胃中，因此胃質子泵是冶癒胃酸相關疾病（胃潰瘍、逆向流動性食管炎等）的新藥靶標。
此次利用X射線晶體結構分析法和冷凍電子顯微鏡對抑制胃質子泵發揮作用的胃酸抑制劑及其類似物的結合狀態進行分析，明確了胃酸抑制劑是如何與蛋白質結合的。另外，透過明確不同藥物的結合結構，還可以對現有藥物進行改良以及合理設計新的胃酸抑制劑。
研究團隊利用X射線晶體結構分析法和冷凍電子顯微鏡對Tegoprazan、Soraprazan、PF-03716556和Revaprazan四種不同化合物（Tegoprazan和Revaprazan已在亞洲各國投入臨牀）的結合構造進行了單粒子分析。在氨基酸水平上分析了其結合狀態，還透過使用突變體的泛函分析進行了驗證。
其中，只有Revaprazan沒有獲得良好的晶體，爲此使用無需結晶的冷凍電子顯微鏡進行了結構分析，以高解析度獲得了Revaprazan的結合構造。
阿部副教授表示：「此次明確了很多抑制劑的結合情況，並積累了關於這些化合物基於結合口袋的哪個部分結合的資訊。今後將利用這些結構資訊對現有藥物進行改良並設計新的化合物，以幫助患胃酸相關疾病的患者擺脫痛苦。」
原文：《科學新聞》
翻譯編輯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：Journal of Medicinal Chemistry
論文：Structural Basis for Binding of Potassium-Competitive Acid Blockers to the Gastric Proton Pump
DOI：10.1021/acs.jmedchem.2c00338
URL：pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.2c00338
