癌細胞是會被正常細胞消除，還是會浸潤並增殖？大阪大學微生物病研究所的梶原健太郎助教與岡田雅人教授等人組成的研究團隊發現，癌基因產物Src在脂筏中積聚時，癌細胞會浸潤，Src在脂筏外積聚時，癌細胞會被消除。另外，研究團隊還確定了負責Src積聚的蛋白質CDCP1，並明確了其分子機制。梶原助教表示：「目前正在探索抑制CDCP1向細胞膜行程的物質，如果能找到，將與製藥企業共同推進藥物研究。另外還發現，隨着細胞癌變，膽固醇的含量會增加，也許代謝症候群會使Src更容易在脂筏中積聚，從而導致癌症更容易惡化。」相關内容已經發布在Current Biology上。
圖 對細胞癌變至關重要的蛋白質Src在脂筏中積聚會促進浸潤。反之，如果Src不在脂筏中積累，癌細胞就會被消除。研究團隊確定了負責Src積聚的蛋白質CDCP1，發現了透過與Met相輔作用激活STAT3-MMP訊號的重要性。（供圖：大阪大學微生物病研究所）
癌症被認爲是始於單個細胞的癌變，但研究發現，在癌變的超早期階段，癌細胞會被周圍的正常細胞消除。這稱之爲細胞競爭，被認爲是身體具備的不同於免疫系統的防癌變防禦系統之一。然而，部分癌細胞會戰勝這種消除系統，變成大的癌組織，並最終侵入周圍的組織。
研究團隊首先在體外構建了一個類比活體內癌變超早期階段的實驗系統，對正常細胞進行了修飾，使其能夠透過癌基因產物Src的表達誘導細胞癌變，並觀察了它們在正常細胞羣中的行為。結果顯示，雖然部分癌細胞在細胞競爭中被消除，但它們會逐漸從細胞層侵入周圍的組織。浸潤的癌細胞部分表達了觸發消除系統的蛋白質，但並不徹底，並且周圍的正常細胞未觀察到細胞競爭相關蛋白質的表達增加。這些結果表明，部分癌細胞可能會逃脫消除系統併發生浸潤。
對此，研究團隊分析了決定癌細胞的消除和浸潤命運的因素。比較走向不同命運的兩種細胞發現，Src在細胞膜上的積聚位置存在差異，當Src在脂筏內積聚時，癌細胞會浸潤，當它不在脂筏內積聚時，則被消除。
研究團隊分析Src在脂筏中積聚時細胞内的變化發現，Src在脂筏中積聚時，STAT3的訊號傳導被激活。抑制STAT3的激活即可抑制癌細胞的浸潤。
接下來研究團隊分析了Src在脂筏中積聚的機制。分析不同命運的兩種細胞的脂筏發現，存在的蛋白質略有不同，研究團隊着眼於其中已應答與Src有關的CDCP1。
當CDCP1過度表達時，Src就會在脂筏中積聚，細胞逐漸浸潤。對此，研究團隊導入了使CDCP1無法存在於脂筏的突變，由此Src在脂筏外積聚，細胞被消除。這些結果表明，CDCP1是負責Src在脂筏中積聚的蛋白質之一，並且抑制CDCP1的功能會改變癌細胞的命運。
研究發現，CDCP1在肺癌和胰腺癌的癌變初期表達量會增加，而且對癌細胞的浸潤也很重要。也就是說，CDCP1是參與從癌變初期到發生浸潤的各種程序的因子，因此不僅是惡化的癌症，還有望成爲癌變早期的新藥靶標。
梶原助教表示：「本次研究確定了使Src在脂筏中積聚的多種候選蛋白質。其中包括CDCP1和Met。其研究團隊的研究結果也表明，這兩種蛋白質在癌細胞中的含量增加，與惡化（浸潤）有關，被認爲是重要的靶標。另外，巧合的是，我們還透過‘腎功能維持’研究發現，CDCP1會與Met合作調節細胞内的資訊傳遞，並參與腎臟的開墾和再生。因此，我們根據腎功能維持研究的結果分析了決定癌細胞命運的因素，由此瞭解到了此前未知的癌細胞命運決定機制。」
原文：《科學新聞》
翻譯編輯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：Current Biology
論文：Src activation in lipid rafts confers epithelial cells with invasive potential to escape from apical extrusion during cell competition
DOI：doi.org/10.1016/j.cub.2022.06.038
