大阪大學產業科學研究所的小林悠輝特任副教授和小林光特任教授以及大阪大學研究生院醫學系研究科的小山佳久助教和島田昌一教授組成的研究團隊宣佈，與生命功能研究科的吉岡芳親特任教授和築波大學生命環境系的大津嚴生副教授共同利用小鼠應答，硅製劑可以改善潰瘍性結腸炎的病徵。攝入硅製劑的模式小鼠，由發炎引起的腸道結構破壞和全身性發炎得到了抑制。與未投藥組對比觀察發現神經細胞的激活也受到了抑制，這表明它還可能起到緩解大腦中的知覺和精神病徵的作用。該成果有助於開發冶癒病因不明的難治性疾病潰瘍性結腸炎的藥物。相關内容已經發布在美國科學期刊《Scientific Reports》的6月11日號上。
圖1：硅製劑改善了潰瘍性結腸炎的腸部和腦部病徵（供圖：大阪大學研究生院醫學系研究科小山佳久助教）
潰瘍性結腸炎是一種病因不明的難治性發炎性腸病，在日本據推測有超過22萬名患者。發病時結腸粘膜出現潰瘍和糜爛，發炎會從肛門附近的直腸連續擴散，並引起腹瀉、便血和腹痛等，嚴重時會引起發熱等全身病徵。這種疾病從年輕人到老年人均可發病，病徵會反復緩解和復發，並隊形變換成慢性病。導致復發因素也多種多樣，包括過度勞累和壓力的積累等，爲了避免復發，不僅是要冶癒結腸，還需要開發針對腦部的冶癒藥物。
研究團隊此前開發了透過口服在腸道内持續產生大量氫氣的硅製劑，並透過帕金森症模式小鼠用藥應答了具有神經保存作用。
此次着眼於活體內經常性產生的羥基自由基（強活性氧），爲去除羥基自由基，驗證了作爲新型抗氧化劑的硅製劑的有效性。身體健康時活性氧在活體內會被中和，但隨着疾病和心理壓力等的增加，會導致氧化壓力狀態，並引起老化和疾病的加重。據報告，潰瘍性結腸炎患者的腸道内也存在氧化壓力的異常積累。
模式小鼠使用了葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導型潰瘍性結腸炎模式。設想在緩解期投藥，f分爲含硅製劑的飼料（2.5％硅製劑）投藥組和普通飼料投餵組（未投藥組），並從投用DSS 7天前開始分別投餵兩種飼料。在投用DSS後觀察發病程序並進行病理分析和大腦分析等。
利用氣相層析儀測量腸道内的含氫量發現，與未投藥組相比，硅製劑投藥組的含氫量顯著增加，體重減輕，腹瀉和便血等病徵也明顯緩解。
另外，在硅製劑投藥組，作爲發炎標誌物的炎性細胞介素的量也顯著減量，MRI分析也顯示腸道周圍的發炎範圍有所減小。此外，該病引起的結腸結構破壞在硅製劑投藥組也得到明顯抑制。
透過測量血液的氧化壓力水平（dROMs）調查全身的氧化壓力程度發現，在投用DSS的前三天，硅製劑投藥組與未投藥組之間沒有差異，但第五天時未投藥組的氧化壓力水平急劇擧升。
圖2：硅製劑對潰瘍性結腸炎造成的結腸結構破壞和氧化的抑制效果。左側圖爲未投藥組（普通飼料投餵組），右側圖爲潰瘍性結腸炎模式小鼠的硅製劑投藥組。未投藥組的結腸皺襞等遭到破壞，而投藥組的結腸結構沒有變化（供圖：大阪大學研究生院醫學系研究科小山佳久助教）
爲調查結腸本身的氧化程度，研究團隊實施了硫指數分析（硫化合物的代謝分析），發現與未投藥組相比，硅製劑投藥組活體內的活性硫（一種強有力的活體內抗氧化物質）明顯增加。
此外，爲調查對感知和精神官能症狀的效果，研究團隊還調查了與内髒感知和不自動運動有關的延腦背側，以及與好惡和舒適與否有關的杏仁核的神經細胞活性。由此發現，未投藥組的這些區域被激活，而硅製劑投藥組抑制了延腦背側的激活，杏仁核也沒有被激活，表明精神官能症狀得到緩解。研究團隊認爲，服用硅製劑緩解了内髒的不適感和内髒痛。
研究團隊已透過此前的基礎研究應答，開發的硅製劑沒有毒性，在酸性環境下的胃中不會發生反應，在分泌pH值約爲8.3的胰液和腸液的腸道環境下會與水發生反應持續生成氫氣，大量氫原子會與反應程序中的硅製劑表面結合。
氫分子因氫原子之間具有很強的結合力，被認爲不容易與羥基自由基發生反應，爲滅絕羥基自由基做出巨大貢獻的可能是硅製劑表面的氫原子。製劑表面生成的氫原子的還原性被認爲促進了活性硫的生成。
這款硅製劑目前正在作爲藥物申請上市。今後將與製藥企業合作，在醫學家的主導下實施臨牀試驗。
小山佳久助教表示：「我們認爲，硅製劑可以成爲緩解潰瘍性結腸炎和切斷疾病活動期的惡性循環的新候選冶癒藥物。爲此，我們將進一步推進硅製劑的研究。」
原文：《科學新聞》
翻譯編輯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：Scientific Reports
論文：A new therapy against ulcerative colitis via the intestine and brain using the Si-based agent
DOI：nature.com/articles/s41598-022-13655-7
