日本東北大學研究生院醫學系研究科的非常勤講師三島英換(現爲德國亥姆霍茲慕尼黑研究中心客座研究員)和阿部高明教授,以及農學研究科的伊藤隼哉助教和仲川清隆教授等人組成的研究團隊發現,維生素K具有蠻力抑制鐵死亡(脂質氧化依賴性細胞死亡)的作用,並確定了50年來始終是個謎團的維生素K還原酶FSP1。三島講師表示:「高濃度維生素K有望用來冶癒與鐵死亡有關的疾病。另外,在細菌、植物和人類的演化程序中,維生素K的作用可能發生了變化。」相關研究成果已經發布在Nature上。
圖:維生素K在FSP1介導下的兩種作用。
(左)維生素K對凝血的作用。維生素K透過從氧化型維生素K到還原型維生素K再到維生素K環氧化物的循環轉換來生成凝血所需的蛋白質(凝固因子),從而在出血時發揮止血作用。華法林透過抑制維生素K的這種循環來抑制凝血因子的產生,使血液難以凝固。即使在華法林起效的狀態下,維生素K也能在FSP1的作用下轉換成還原型維生素K,因此即使是華法林中毒時,透過服用維生素K也能產生凝血因子,從而止血。
(右)維生素K抑制鐵死亡。氧化型維生素K在FSP1的作用下轉換成還原型維生素K。還原型維生素K透過擷取脂質自由基來抑制鐵死亡,同時恢復爲氧化型維生素K,再次透過FSP1還原。(供圖:東北大學)
鐵死亡與阿茲海默症等神經退行性疾病以及癌細胞的藥物敏感性等有關,因此全世界都在將其作爲冶癒藥物的靶點進行研發。三島講師認爲「活體內可能有抑制鐵死亡的代謝物」,他篩選各種維生素等發現,維生素K能以低於維生素E的濃度抑制鐵死亡。尤其是透過爲肝臟獨特性Gpx4缺陷小鼠施用維生素K的實驗等發現,在維生素K中,肉和蛋所含的甲萘醌4(MK4)對細胞死亡的抑制作用最強。
研究團隊調查其機制發現,雖然維生素K自身不具備抗氧化作用,但還原型維生素K會作爲強抗氧化物質發揮作用,透過擷取脂質自由基來抑制鐵死亡。另外,調查FSP1在參與凝血的維生素K代謝循環中的作用發現,FSP1是華法林非依賴性維生素K還原酶。這種酶的發現解開了參與凝血的維生素K代謝循環中的最後一個謎團,同時還明確了當抗凝藥物華法林過度發揮作用發生中毒時,爲何維生素K可以作爲解毒劑使用,是一份非常重要的報告。
鐵死亡被認爲是演化程序中最古老的細胞死亡類型之一。在缺氧的原始地球環境中,維生素K對熱、紫外線和鐵等鐵死亡壓力發揮抗氧化作用,但在富氧環境中,輔酶Q10可能在粒線體内承擔了這種作用。三島講師表示,今後還將研究維生素K在這種生命演化程序中發揮的作用。
原文:《科學新聞》
翻譯編輯:JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊:Nature
論文:A non-canonical vitamin K cycle is a potent ferroptosis suppressor
DOI:10.1038/s41586-022-05022-3