山形大學醫學部的副教授越智陽城和廣島大學兩棲動物研究中心的教授荻野肇等人組成的聯合研究團隊，在開展「支援學術革新領域學術研究基礎形成先進基因體」課題研究的東京大學金井昭教特任副教授和鈴木穣教授的支援下，明確了以兩棲動物爲物件的腎小管再生機制，並發現了能促進腎小管再生的藥物。
A. 非洲爪蛙的胚胎可以使受損的腎臟組織再生。隸屬於Kruppel樣轉錄因子家族的KLF15與再生獨特性開放染色質區域（其大部分作爲腎臟再生的增味劑發揮功能）相結合。
B. 一旦抑制KLF15的功能，再生將不發生。
C. 將爪蛙暴露在腎上腺素接受者抑制劑中時，不發生再生。
D. 腎上腺素接受者促效劑促進再生。
（供圖：山形大學）
研究團隊對兩棲動物胚胎的腎小管細胞進行了傷害前、再生中和再生完成後的綜合開放染色質分析、表觀遺傳修飾的免疫沉澱測序分析、以及總RNA表達分析。透過綜合分析這些資料，發現了在再生時將染色質開啟的區域作爲候補增味劑、作爲該增味劑的候補激活因子的KLF、以及作爲候補靶基因的腎上腺素接受者。
轉錄因子KLF作爲「山中4因子」（京都大學的山中伸彌教授的研究團隊爲構建iPS細胞而引入的四種基因）之一而廣爲人知，該轉錄因子家族有激活因子型和抑制因子型，以及同時具有激活和抑制兩種機能的雙機能型。透過總RNA表達分析可知，正在再生的腎小管細胞内，KLF家族成員中的klf4、klf6、klf15、sp1、sp4進行了表達。
在針對「KLF對再生獨特性開放染色質區域（候選增味劑）是否具有轉錄活化能力」進行的調查發現，Klf6和Klf15作爲激活因子起作用。接着，研究團隊爲了調查再生獨特性開放染色質區域是否作爲腎傷害後的再生增味劑工作，對兩棲動物的轉基因報告因子進行了解析，結果發現再生獨特性開放染色質區域的確是響應腎小管傷害而激活的增味劑。
研究還發現，可透過抑制KLF15的機能而抑制腎小管的再生。KLF15可誘導多種基因的表達，其中之一就是腎上腺素接受者。當針對腎小管受損的兩棲動物胚胎讓腎上腺素接受者抑制劑發揮作用時，腎小管的再生就會受到抑制。反之，讓腎上腺素接受者促效劑發揮作用時，就可以促進腎小管的再生。
越智副教授表示:「目前只闡明瞭部分再生機制，今後我們希望能夠透過更詳細的基因體泛函分析，發現新的機制和再生促進劑。」
■增味劑：基因體中，除了遺傳基因之外，還存在着被稱爲非編碼DNA區域的非遺傳基因區域。這些非編碼DNA區域佔據人類基因體的98%，存在能開啓和關閉基因表現的區域。其中開啓基因表現的區域被稱爲增味劑。
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
雜誌：Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America
論文：Adrenergic receptor signaling induced by Klf15，a regulator of regeneration enhancer，promotes kidney reconstruction
DOI：10.1073/pnas.2204338119
