將「內質網緊迫反應」生物機制用於藥物開發的研究正在推進之中。日本的初創企業計劃於2024年開始針對糖尿病和神經系統疑難疾病進行臨牀試驗。研究表明，現有藥物的作用也與內質網緊迫反應機制有關。闡明該機制的日本研究人員被視爲諾貝爾獎候選人，該機制也被視爲有前景的冶癒靶點而備受矚目。
內質網壓力與近視也有關（供圖：慶應大學慄原副教授）
內質網在細胞中充當合成蛋白質的工廠。如果蛋白質的「次品」累積產生「壓力」，會誘導開墾或去除該蛋白質的「反應」。京都大學森和俊教授闡明瞭上述活體內蛋白質品質的管理機制，並於2014年榮獲美國拉斯克獎，該獎項被視爲諾貝爾獎的風向標。
此前的研究表明，內質網緊迫反應與糖尿病、癌症等疾病有關。在糖尿病中，不良蛋白質過多累積，所產生的壓力無法消除，導致細胞受損。癌細胞就是惡意利用緊迫反應機制增殖的結果。儘管目前大多數研究仍處於基礎研究階段，但已經開始出現爲開發新藥而進行的創業活動。
德島大學親泊政一教授等人於2017年創辦了製藥初創企業——內質網壓力研究所（位於德島市）。該企業計劃以糖尿病和被稱爲家族性中樞性尿崩症的神經系統疑難疾病爲物件，於2024年開始醫師主導的安全臨牀試驗。目前已透過動物實驗應答了該藥物具有增加降低血糖作用的胰島素的分泌和調節尿量激素分泌的效果。
以冶癒癌症爲目標的新藥探索也已展開。專案受到了來自企業的高度關注，目前內質網壓力研究所正與日本國内外的10多家大型製藥企業開展共同研究。親泊教授表示感受到了風向的變化，「當初都是我們自我推銷，但最近則是多方面的諮詢紛至沓來」。
變形性膝關節病是一種因軟骨受損的外傷性膝關節病，以該疾病的冶癒爲目標的研究也已開始。京都大學的西谷江平特定助教等人，透過動物實驗分析了京都大學開發的藥物效果，應答其可透過抑制內質網壓力，保存受損的軟骨。該研究也計劃於2025年開始由醫師主導的臨牀試驗。
另外，將安全已得到應答的現有藥物轉用於其他疾病的「老藥新用」也值得期待。慶應義塾大學副教授慄原俊英透過動物實驗發現，一種被批准用於冶癒無法順利排除毒素氨的尿素循環障礙藥物，具有抑制內質網壓力、防止近視加深的效果。今後將以臨牀試驗爲目標推進研究。
目前雖然還沒有以內質網壓力爲靶點成功完成藥物的案例，但已有證明該機制與現有藥物作用相關聯的案例。羣馬大學白川純教授等人透過研究發現，住友製藥於2021年上市的糖尿病藥物「Twymeeg」的藥效與內質網壓力有關，可保存胰腺細胞不死亡。
白川教授表示：「目前糖尿病的冶癒方法是透過外部注射補充胰島素。如果能保存並增加分泌胰島素的細胞，則有可能根治糖尿病。」中樞性尿崩症、變形性膝關節病和近視目前也都沒有可抑制病情隊形變換的冶癒藥物。內質網緊迫反應有望帶來拯救上述疾病患者的劃時代的冶癒藥物。
各製藥公司也在競相開展研究。英國葛蘭素史克公司於2012年發表論文，介紹了基於該機制的癌症相關藥物。日本的武田藥物工業於2017年申請了用於特發性肺纖維化的相關專利。但是成功開發出新藥的路途還很坎坷，阿斯特拉制藥從2014年就開始與美國新興公司合作，開發調節內質網壓力的藥物，但目前該合作並未獲得成果就已結束。
爲闡明內質網壓力這一重要生物機制做出了貢獻的日本，能否成功實施應用轉化？搶佔先機的競爭才剛剛拉開帷幕。
日文：遠藤智之、《日經產業新聞》、2022/10/26
中文：JST客觀日本編輯部
