近日，有一項標誌着利用RNA干擾的核酸醫藥向前邁進一大步的研究結果被髮布。岐阜大學研究生院聯合創藥醫療資訊研究科的特任助教杉戶信彥、特任教授赤尾幸博等人組成的研究團隊，詳細闡明瞭在大腸癌、胰腺癌中高頻度變異的RAS細胞代謝網路機制，在全球首次成功開發了阻礙RAS變異的微小核糖核酸醫藥原料。赤尾特任教授表示：「 經過20年左右的RAS研究，終於到達了開發藥物種的狀態。目前，我們正與日本國内製藥公司共同推進有關DDS的研究，希望能在向癌細胞運送藥物有了眉目的時候驗證其效果，開始臨牀研究。」相關研究成果已經刊發在《Molecular Therapy-Nucleic Acids》雜誌電子版上。
圖1 miR-143#12在小鼠模式中的抗腫瘤效果
（左上）應答了miR-143#12給藥後腫瘤尺寸的時間變化，發現與對照組相比，miR-143#12給藥組中腫瘤的增大得到了抑制。（左下）在腫瘤樣本中應答與RAS細胞代謝網路相關的蛋白質的量後，發現在miR-143#12給藥組中的表達受到了抑制。（右）透過CD31染色，應答了miR-143#12給藥組中的血管新生。
迄今爲止的癌症基因體分析顯示，約30%的人類癌症中存在RAS基因的變異。特別是在大腸癌中存在變異的比例約爲40%，胰腺癌則高達約90%，從而加劇了惡性化的程度。RAS透過控制超過10個下游訊號形成龐大的細胞代謝網路。尤其是其中的PI3K/AKT和MAPK/ERK訊號，是誘導與細胞增殖、存活相關基因轉錄的重要訊號傳導路徑。
RAS抑制劑的開發在全球範圍内已進行了30多年。近年來，終於有一種僅對RAS的一種變異有效的化合物被批准成爲醫藥物，但有報告稱，在臨牀試驗階段已有約五成患者對其產生了抗藥性。
赤尾特任教授於2006年開始研究全面抑制RAS和RAS細胞代謝網路的微小核糖核酸（miRNA）。結果表明，使RAS系統失效的主要miRNA是miR143。miR143是一種在許多癌症組織中的表達較正常組織要低的癌症抑制miRNA。miR143透過RNA干擾，不僅以RAS爲靶點，還以誘導RAS下游細胞增殖的訊號系統PI3K／AKT、MAPK／ERK的AKT和ERK爲靶點，具有對這些訊號相互抑制的作用。然而，市售的miR143活性較弱。
杉戶特任助教和赤尾特任教授等人制備了約120種由氟、磷等進行化學修飾的miR143衍生物，從中發現了活性高且具有核酸酶抗藥性的衍生物miR143#12。
細胞水平實驗表明，#12以RAS細胞代謝網路的關鍵分子KRAS、SOS1、AKT、ERK爲靶點，透過抑制整個系統發揮了較強的抗癌活性。此外，研究還發現，即使單獨抑制各關鍵分子，RAS細胞代謝網路的回饋系統也會運作，產生變異，變異型細胞會增殖，從而使#12獲得抗藥性。
研究人員將人類大腸癌細胞注入小鼠皮下，在第10天后，以160μg/kg的#12對其進行少量皮下注射，結果表明#12具有高抗癌活性，且幾乎未見其對正常細胞產生影響。此程序中還應答了大腸癌中的血管新生。對此，赤尾教授表示：「大腸癌細胞是在氧氣濃度低的地方成長的，因此有可能是血管新生破壞了恆常性，從而產生了高抗癌活性。」
微小核糖核酸在生物活體內很快就會被分解，因此開發新藥需要開發DDS。赤尾表示：「我們正在與製藥企業共同研究、尋求對策，同時推進另一種方法，正在開發不被分解的構造。」
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
雜誌：Molecular Therapy – Nucleic Acids
論文：Chemically-modified MIR143-3p exhibited anti-cancer effects by impairing the RAS network in colorectal cancer cells
作者：Sugito, N., K. Heishima and Y. Akao
DOI：10.1016/j.omtn.2022.09.001
URL：sciencedirect.com/science/article/pii/S2162253122002396
