東京大學生產技術研究所特任研究員岡本有司（現任京都大學醫學研究科特定助教）、助教梶田真司（現任福井大學學術研究院工學系部門助教）、教授合原一幸（現任東京大學特別教授）、東京大學醫科學研究所教授東條有伸（現任東京醫科齒科大學理事、副校長）等人組成的研究團隊開發出了一種數理統計模式，可針對每個慢性髓性白血病患者，早期預測冶癒藥物尼洛替尼的療效。相關研究刊發在《npj Systems Biology and Applications》上。
本研究提出的數理分析方法的四階段流程圖。
（a）使用CML病情相關的時間序列資料和數理統計模式，確定每個患者固有的數理統計模式參數（步驟1）。在所確定的參數空間中，透過最適化明確兩年内達到深度分子學緩解的患者和未達到深度分子學緩解患者的分模線（步驟2）。到此爲止爲學習階段。
（b）根據從冶癒開始到冶癒第6個月的時間序列資料，估測物件患者的參數，以預測其在兩年内是否能達到深度分子學緩解（步驟3）。在步驟2中確定的分界上轉列預測物件患者的參數，如果進入藍色區域，則確定其兩年內能達到深度分子學緩解。在上圖的示例中，預測物件患者能達到深度分子學緩解（步驟4）。（供圖：福井大學學術研究院工學系部門 生物應用化學講座助教梶田真司）
慢性髓性白血病（CML）是由於白血球、紅血球、血小板等的前期——造血幹細胞的異常而導致的。由異常的造血幹細胞分化而成的白血病細胞（CML細胞），具有由兩個染色體之間的相互轉座而形成的BCR-ABL1融合基因，該基因產生的酪胺酸激酶的異常活性導致CML細胞的無序增殖。
目前有一種名爲BCR-ABL1酪胺酸激酶抑制劑（TKI）的冶癒藥物，可大幅減量CML細胞。雖然能改善多數患者的預後，但其效果存在個體差。
CML的冶癒效果採用國際標準(IS)值來衡量。IS值是一項反映BCR-ABL1融合基因表現量的指標，可透過血液檢查測定。透過冶癒，如果CML細胞的量充分減量，達到深度分子學緩解，那麼IS值也將充分減小。
目前，對新診斷爲CML的患者使用的TKI藥物包括第一代TKI伊馬替尼，第二代TKI達沙替尼、尼洛替尼和博舒替尼。如果給藥中的某種TKI效果欠佳，可以更換爲其它TKI作爲冶癒選項。因此，有必要針對每個患者的TKI療效進行早期預測。
研究團隊提出了一種數理統計模式，可根據短時間序列資料，預測尼洛替尼對每個CML患者的有效性。該模式構建了一種分類方法，分別根據開始使用尼洛替尼時、使用第3個月時、使用第6個月時的IS值及外周血中的白血球總量，來估計CML患者在使用尼洛替尼兩年內能否達到深度分子學緩解狀態。其中關鍵點是關注了外周血中CML細胞量的時間變化。
首先，使用由四個參數組成的簡單常微分方程模式來表示外周血中CML細胞量和正常白血球量的時間變化。透過改變每個患者的資料，可類比其外周血中CML細胞和正常白血球含量的時間變化。然而，通常的血液檢查無法區分測定CML細胞和正常白血球，爲此，研究團隊開發了數理統計模式，根據可測定的IS值和外周血中的白血球總量，估計無法直接測定的外周血中CML細胞和正常白血球的含量。
其次，使用慢性髓性白血病患者的臨牀試驗資料，根據每個CML患者的IS值和外周血中白血球總量的兩年時間序列資料來估計出每個患者CML細胞量的常微分方程模型參數。結果表明，基於該估計參數，可將患者分類爲達到深度分子學緩解的患者和未達到深度分子學緩解的患者。
最後，將患者分爲學習組和療效預測組，構建分類模式。根據學習組患者的兩年時間序列資料估計出每個患者的參數值，結合其是否達到深度分子學緩解，最適化並確定分類的界限。隨後，根據預測組患者用藥6個月的資料，估計預測物件患者的參數值，並基於分界預測其能否達到深度分子學緩解。結果顯示，根據被稱爲MR4.5的深度分子學緩解達成標準，在使用最佳分界確定法的情況下，預測能否達到深度分子學緩解的正確率可高達94%。
此次使用的臨牀試驗資料僅來自32名患者，且僅驗證了尼洛替尼的有效性，因此今後仍需使用大規模臨牀試驗資料，驗證多種TKI的有效性。然而，透過血液檢查可以預測每個患者TKI療效的這一成果則具有重要意義。
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
雜誌：npj Systems Biology and Applications
論文：Early Dynamics of Chronic Myeloid Leukemia on Nilotinib Predicts Deep Molecular Response
DOI：10.1038/s41540-022-00248-3
