熊本大學研究生院生命科學研究部教授松井啓隆等組成的研究團隊關注急性髓系白血病（AML）、骨髓增生異常症候群（MDS）等惡性血液腫瘤的致病基因之一DDX41基因，分析了因其異常給細胞帶來障礙的詳細機制。結果發現，細胞内的DDX41蛋白質隨基因異常而減量，致使兩種本應協調進行的重要生命現象——RNA剪接和轉錄延伸之間的聯結被破壞，透過DNA克隆障礙導致血細胞的生成障礙。
圖1 由於DDX41基因變異導致血液惡性腫瘤發病
在正常血細胞中，DDX41基因有來自父親和來自母親兩種，兩者都不存在基因序列異常（①）。然而，部分人天生就有一個DDX41基因存在序列異常（②），DDX41蛋白質的酶活性不足。此類人的血細胞中，原本正常的DDX41基因此後一旦發生後天性突變（③），DDX41的功能就將進一步受損，成爲血液惡性腫瘤發病的主要原因。（供圖：熊本大學）
2015年前後，研究團隊在利用造血器官腫瘤細胞的DNA/RNA進行基因表現分析時注意到發生DDX41基因突變的病例中，其外周血和骨髓中的腫瘤細胞數量較少的現象。DDX41雖被視爲RNA剪接因子的一種，但對於其作用仍有較多不明之處，爲了解其表現出此類特異疾病表型的終極因數，研究團隊着手開始研究。
研究團隊分析了DDX41所結合的RNA序列，發現DDX41參與RNA剪接，負責使RNA剪接和轉錄延伸相聯動。此外，研究團隊還製作了減量DDX41量的細胞（敲除細胞）並分析其變化。結果發現，在細胞週期的S期，DDX41敲除細胞中的DNA克隆輕微受阻。而由於受阻輕微，在迎來細胞分裂前，DNA克隆障礙引發的DNA傷害被忽視，無法得到充分開墾。因此，經過分裂的細胞留下DNA傷害，產生了明顯的形態異常和細胞死亡。
研究團隊還進一步探索了DDX41表達降低引起DNA克隆障礙的終極因數，發現DDX41與RNA剪接因子、轉錄延伸因子兩者相輔作用，而RNA剪接與轉錄延伸又是相互聯動、統合進行的。因此，轉錄延伸因子和DNA克隆產生衝突的風險增加，意味着導致了DNA克隆障礙。
這種現象不僅在培養的細胞中，在人爲引發DDX41基因突變的小鼠血細胞中也能觀察到，因此，根據上述機制，可以認爲是DDX41基因突變導致了造血障礙。
松井教授表示：「DDX41基因突變的表達降低導致了血液細胞的生成障礙，這一機制雖已在某種程度上得到明確，但爲什麼僅因DDX41基因突變就能導致腫瘤發病？對此，還有必要繼續操作展開研究。」
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
雜誌：Leukemia
論文：DDX41 coordinates RNA splicing and transcriptional elongation to prevent DNA replication stress in hematopoietic cells
DOI：10.1038/s41375-022-01708-9
