山梨大學研究生院綜合研究部醫學域藥理學講座教授小泉修一、副教授筱崎陽一的研究團隊，發現了與終極因數不明的正常眼壓性青光眼發病有關的分子。
圖1 ABCA1KO小鼠的RGC脫落和細胞死亡
（A）測量12個月月齡小鼠視網膜的RGC數，發現與野生型小鼠相比，ABCA1KO小鼠的RGC數顯著減量（**表示顯著差異）。（B）另一方面，用染色檢測出細胞死亡進行評估，發現ABCA1KO中引起細胞死亡的細胞數量顯著性增加。（供圖：山梨大學）
青光眼是日本導致中途失明的頭號疾病。高眼壓是最大的風險因素，但日本患者中的大部分爲正常眼壓性青光眼，查明眼壓以外的病因是當務之急。最近，多個全基因體關聯分析報告顯示，「ABCA1」基因變異與青光眼有關，但至今仍不清楚爲何ABCA1變異會導致青光眼發病。
研究團隊在全球青光眼患者基因變異分析資料庫（GWAS）中發現了ABCA1異常的現象，並進行了分析。研究團隊首先探討的是與青光眼發病有關的終極因數是ABCA1功能的缺失還是異常功能的獲得。研究團隊使用全身缺失ABCA1的小鼠，調查了其對視網膜神經節細胞（RGC）的影響。結果發現，與正常小鼠（野生型小鼠）相比，基因缺失小鼠在12個月月齡時視網膜的RGC數顯著減量。
接下來，研究團隊使用了多種方法評估ABCA1在哪個細胞中表達，結果發現ABCA1在分佈於視網膜最內層及視神經的一種非神經細胞膠質細胞——星狀神經膠細胞中表達最爲豐富。因此，研究團隊製備並評估了星狀神經膠細胞表達缺失的小鼠。與12個月月齡的對照小鼠（Ctr）相比，缺失小鼠的RGC數顯著減量，死亡細胞數量增加。
爲了明確分子機制，研究團隊進一步透過單細胞RNA測序進行了分析，發現被稱爲趨化因子的分子在RGC和星狀神經膠細胞中發生相同的變化。對RGC的詳細分析表明，特定的細胞羣特別容易受到傷害。此外，離子通道型麩胺酸受體子單元之一Grin3a（編碼麩胺酸受體亞型NR3A的基因）的表達因ABCA1缺失而大幅減量。由於NR3A會抑制麩胺酸引起的神經興奮，所以可認爲NR3A表達降低會導致過度的神經興奮和興奮性毒性引起的神經細胞死亡。
該研究成果源於與倫敦大學（UCL）眼科學研究所Alex Leung研究生、大沼信一教授開展的國際共同研究，並在東京都醫學綜合研究所原田高幸參事研究員、生理學研究所超微形態研究部門及自治醫科大學解剖學講座大野伸彥教授、新瀉大學研究生院醫齒學綜合研究科腦功能形態學領域竹林浩秀教授、山梨大學研究生院綜合研究部眼科學講座柏木賢治教授、該大學綜合分析實驗中心瀨川高弘講師、社會醫學講座三宅邦夫副教授等人的協助下完成。
小泉教授表示：「星狀神經膠細胞和青光眼一直沒能聯繫起來，此次我們發現ABCA1缺失會導致視網膜星狀神經膠細胞發炎，從而引發青光眼病徵。今後，我們希望評估抑制星狀神經膠細胞異常的候選化合物的視神經保存效果，探索新的正常眼壓性青光眼的冶癒藥物。」
【詞注】
■星狀神經膠細胞是一種膠質細胞，屬於最大、數量最多的細胞種類，一直被認爲負責腦内的支援和恆常性的維持。最近研究表明，星狀神經膠細胞也積極地參與大腦的資訊處理。它也存在於視網膜的最內層表面和視神經周圍。
原文：《科學新聞》
翻譯編輯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
雜誌：Science Advances
論文：Astrocytic dysfunction induced by ABCA1 deficiency causes optic neuropathy
DOI：10.1126/sciadv.abq1081
