使用抗癌藥物的癌症冶癒也是一場與副作用的較量。對此一項在活體內合成抗癌藥物的技術將帶來戰略性的革新。該技術是在癌細胞附近產生化學反應，就地合成抗癌藥，所以不易作用於正常細胞。因副作用而中止研發的候選抗癌藥物也會因該技術迎來複活的機會。到2050年左右，在患部「就地合成」抗癌藥物的日子或將到來。
2022年1月，理化學研究所主任研究員田中克典（兼任東京工業大學教授）等人的研究團隊，在全球首次成功地於小鼠活體內合成了具有抗癌作用的藥物，並證實抑制了癌細胞的增殖。
致力於就地合成抗癌藥物的研究（供圖：理化學研究所）
該技術是將抗癌藥的原料分子和金屬觸媒注射進小鼠活體內，使其在癌細胞附近發生合成反應。用一種名爲白蛋白的蛋白質包裹並保存觸媒，透過使癌細胞識別的糖鏈聯結於白蛋白表面，將觸媒聚集在癌細胞附近。原料分子會與該觸媒發生反應，轉變爲具有抗癌作用的藥物並攻擊癌細胞。
由於只在癌細胞周圍合成藥物，藥物難以到達正常細胞，具有抑制副作用的優點。在小鼠的實驗中未發現體重減輕等副作用。可以說，這個結果顯示在癌組織附近的確建起了「合成工廠」，向其運送原料，就地合成了抗癌藥物。
關於就地合成的分子，研究團隊關注到抗癌藥物的基本骨骼之一「苯環」。苯環是由6個碳原子環狀結合而成的結構，在抗癌藥物與蛋白質結合起作用時扮演着重要角色。觸媒使用貴金屬釕，在其作用下原料分子中碳原子間的結合被重組轉換爲苯環。研究團隊證實了苯環連接的各種藥物都可以透過該反應合成。
如果能透過就地合成抑制副作用，在研發程序中被淘汰的候選抗癌藥也有可能復活。2022年9月，田中主任研究員等人成功就地合成出的是吡咯裏西啶生物鹼，該藥物曾進入白血病的臨牀試驗，但卻因對肝臟具有毒性而被中止研發。研究團隊與名古屋大學共同研究證實，在小鼠活體內合成該藥物既避免了毒性，又抑制了癌細胞的增殖。
吡咯裏西啶生物鹼在肝臟中被酶的作用下激活，與蛋白質和核酸結合阻礙其功能。雖然可抑制癌細胞的增殖，但也存在損害肝細胞的問題。
爲了不與肝臟酶發生反應，研究團隊使用改變了結構的藥物作爲原料。以金作爲觸媒，在癌附近合成與吡咯裏西啶生物鹼相同的分子結構，從而發揮抗癌作用。
抗癌藥的就地合成在小鼠身上應答到了效果，目前以人體臨牀試驗爲目標的研發正在加緊展開。田中主任研究員表示:「這是與以往完全不同的戰略，有可能大大改變抗癌藥物的研發進程。」
將中止研發的藥物變爲「聚寶盆」
抗癌藥物的研發重心從利用化學合成製作的低分子藥物，轉移到了使用作用於致病物質的抗體（蛋白質）等的生物藥物。理化學研究所田中主任研究員也認爲「低分子藥物已智盡能索，新藥的研發變得困難」，於是開始了運用低分子藥物的新方法——就地合成的研發。
低分子藥物有着多年研發歷史，在對人體的影響方面也有大量的知識積累。另一方面，許多候選藥物即使擁有優異的抗癌作用，卻因副作用而在研發程序中被放棄，失去了實用化的希望。
如果能透過就地合成技術避免副作用，沉睡在製藥公司的候選藥物就有可能化身爲「聚寶盆」。 田中主任研究員將努力運用低分子藥物的開發稱之爲「推動抗癌藥的‘文藝復興’」。
在研究開發方面，日本也有領先的優勢。雖然在歐洲研發盛行，但目前還處於用培養的細胞應答效果的階段。
田中主任研究員等人利用白蛋白包裹保存觸媒的獨有技術，成功使抗癌藥物在小鼠活體內有效地發揮作用。相較於以往的技術還擁有可合成多種藥物的優點。目前，田中的研究團隊已與日本的製藥公司等幾家公司展開了面向實用化的研究。
日文：遠藤智之、《日經產業新聞》、2022/12/16
中文：JST客觀日本編輯部
