名古屋市立大學研究生院藥學研究科教授白根道子的研究團隊成功闡明瞭腦内脂質異常貯積的終極因數，是因爲被稱爲噬脂的脂質分解系統功能不全導致。
近年來，有研究者提出阿茲海默症等神經退行性疾病與腦内脂質異常有關，但其具體機制尚不明確。研究團隊發現，腦内脂質的異常貯積是由細胞内分解系統之一——噬脂的功能不全導致的，同時研究團隊還發現與人類腦失功能有關的蛋白質PDZD8在噬脂的調控中起着核心作用。
圖1：噬脂引起的脂質分解與腦功能調控的關係
人類PDZD8基因變異與智力障礙等腦失功能有關。本研究發現，在PDZD8基因缺失的小鼠大腦中，噬脂功能不全會導致脂質異常貯積。由此可知，PDZD8能夠促進噬脂，抑制腦内脂質的異常貯積，從而維持正常的腦功能。（供圖：名古屋市立大學、© iScience）
研究團隊製備了PDZD8基因缺失的小鼠，並與九州大學教授馬場健史等人的研究團隊共同開展了對該組織的脂質成分析。結果發現，與野生小鼠相比，PDZD8基因缺失小鼠的大腦中膽固醇酯（CE）異常貯積。PDZD8基因缺失小鼠的CE貯積在大腦中異常，但肝臟脂質則正常。此外，攝取高脂肪食物時，大腦的CE量沒有變化，說明與食物無關。
此外，在PDZD8基因缺失的小鼠大腦中，CE合成路徑沒有異常。另一方面，用電子顯微鏡分析PDZD8基因缺失小鼠的大腦後發現，細胞内的脂質分解系統——噬脂功能不全。噬脂是脂滴和溶體的融合導致的脂滴的自噬。因此，研究團隊利用神經細胞株詳細分析噬脂的程序，發現了PDZD8表達抑制細胞中脂滴和溶體的融合及成熟的延遲。該結果表明，PDZD8透過噬脂的促進作用抑制細胞内脂質的異常貯積。
上述結果表明，在PDZD8基因缺失的小鼠大腦中，噬脂功能不全導致了脂質分解功能不全，從而引發CE的異常貯積。由此可知，PDZD8能夠調控腦内的脂質代謝，起着維持腦功能的作用。
白根教授表示：「雖然明確了大腦脂質貯積的終極因數機制，但關於貯積的脂質如何引發神經退行性疾病的問題仍有很多不明之處，今後我們還將展開進一步的研究。」
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
雜誌：iScience
論文：PDZD8-deficient mice accumulate cholesteryl esters in the brain as a result of impaired lipophagy
DOI：10.1016/j.isci.2022.105612
