九州大學大學院藥學研究院的仲矢道雄副教授、德島大學尖端酶學研究所的小迫英尊教授、自治醫科大學的田中亨教授、兵庫醫科大學的大村谷昌樹教授等的研究團隊全球首次發現，蛋白質VGLL3可促使心肌梗塞和肝硬化等臟器纖維化。仲矢準教授表示：「希望在深入研究纖維化本身的同時，進一步開發出冶癒纖維化的藥物。我們將透過抑制VGLL3表達的核酸醫藥和泛素化分解VGLL3的方案來推進開發」。相關成果已經於2月8日刊登在Nature Communications上。
圖1：病灶臟器中產生過剩膠原蛋白的負循環（供圖：九州大學）
在病灶臟器中，纖維母細胞分化爲肌纖維母細胞，產生大量胞外基質，加速其纖維化。此功能原本是在受到外傷時用於開墾傷口的，但在病灶臟器中，纖維化一旦開始，就會像滾雪球一樣不斷隊形變換。
已知肌纖維母細胞從其周圍存在的膠原纖維等的「硬度」所受物理可用能力是纖維化加速進行的關鍵。即，當肌纖維母細胞在其周圍產生過多的膠原蛋白時，膠原纖維將在細胞周圍蓄積。而過剩的膠原纖維會變硬，因此肌纖維母細胞則會受到其膠原纖維的物理可用能力。當肌纖維母細胞透過其細胞表面接收到該物理可用能力時，細胞内發生訊號傳遞，肌纖維母細胞進一步產生膠原蛋白等胞外基質蛋白。最終，肌纖維母細胞周圍會變得更硬，且還會陷入膠原蛋白產生過剩的惡性循環。即所謂負面回饋。
在此之前，受到物理可用能力的肌纖維母細胞在該細胞内產生過剩膠原蛋白的機制一直未能明確。
研究小組首先發現，在金屬盤中培養小鼠心肌纖維母細胞時，粘在底面培養會使肌纖維母細胞增加，而在低吸附盤塊進行浮游培養，則會使肌纖維母細胞去分化，且將其恢復到普通的金屬盤中並粘附在底面上培養時，則會再次分化爲肌纖維母細胞。因此，透過對肌纖維母細胞和去分化的纖維母細胞的基因表現差異的研究發現，僅在受到物理可用能刺激而分化的肌纖維母細胞中表達了轉錄共激活因子VGLL3。
透過對小鼠心肌細胞的研究發現，正常小鼠心臟幾乎沒有VGLL3表達，而心肌梗塞模式中發現了大量的VGLL3表達。進一步研究人類心肌梗塞患者的剖檢樣品後，在纖維化的人類心臟中也發現了VGLL3表達。
將小鼠心臟的肌纖維母細胞置於模仿正常細胞的柔軟（1千帕）水凝膠上和模仿纖維化時的堅硬（50千帕）水凝膠上，對比VGLL3在細胞内的位置發現，以不同硬度接受物理可用能刺激後從細胞質轉移到細胞核中。在細胞核内，VGLL3與EWSR1結合，透過抑制分解膠原蛋白的、名爲miR29b的miRNA的產生，從而促進膠原蛋白的產生。
另外，研究表明，用敲除VGLL3的小鼠製作的心肌梗塞模式與野生型模式相比，心肌梗塞後的纖維化程度有所減弱。且敲除過的小鼠在心肌梗塞後，心臟功能亦可恢復。
透過此次的研究，VGLL3被認定爲是對受到物理可用能力的肌纖維母細胞進一步產生膠原蛋白而言很重要的蛋白質。由於還未找到藥物開發靶點，與已開發國家45%的死亡終極因數有關的纖維化冶癒藥的開發遲遲未能推進。可以預見，VGLL3的發現將加速纖維化冶癒藥物的開發。
原文：《科學新聞》
翻譯編輯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
雜誌：Nature Communications
論文：VGLL3is amechanosensitive protein that promotes cardiac fibrosis through liquid‒liquid phase separation
DOI：10.1038/s41467-023-36189-6
