大阪大學免疫學前緣研究中心的鈴木一博教授和白井太一朗特任研究員等人組成的研究團隊發現，免疫調節因子COMMD3/8化合物與自體免疫性疾病的病情惡化有關，同時確定了能夠抑制COMMD3/8化合物作用的化合物雷公藤紅素（celastrol），並闡明瞭COMMD3/8化合物可以成爲自體免疫性疾病的新冶癒靶點。鈴木教授表示：「雷公藤紅素對小鼠沒有重大副作用，爲了開發可應用於人類的低分子化合物，我們正在與製藥公司推進研究」。相關成果已發表在《Science Immunology》上。
圖1. 雷公藤紅素與COMMD3/8化合物之間的相輔作用（圖片：© 2023 Shirai et al., Science Immunology）
COMMD3/8化合物由蛋白質COMMD3和COMMD8組成，研究團隊將其定性爲傳遞控制免疫細胞移動的趨化因子接受者訊號的分子。研究團隊揭示了COMMD3/8化合物在B淋巴細胞移動和誘導免疫反應中發揮重要作用。
鈴木教授考慮到「由於COMMD3/8化合物在誘導免疫反應中起着重要作用，因此可能與自體免疫性疾病有關」，於是將關注點放在了患者數衆多的自體免疫性疾病類風溼性關節炎上。類風溼性關節炎的病態涉及多種機制，已知其中的一種機制是由B淋巴細胞介導的免疫反應產生的自身抗體從而引起病情惡化。
圖2. COMMD3/8化合物缺陷（A）和雷公藤紅素（B）對類風溼關節炎模式小鼠關節炎嚴重程度的影響（圖片：© 2023 Shirai et al., Science Immunology）
當破壞了類風溼性關節炎模式小鼠的COMMD3/8化合物後，研究團隊發現小鼠產生的自身抗體出現下降，同時關節炎的進展被抑制。由此可確定COMMD3/8化合物與類風溼性關節炎的惡化有關。在尋找抑制COMMD3/8化合物作用的化合物時，研究團隊發現了雷公藤紅素的功效。雷公藤紅素是抗炎性植物雷公藤的主要活性成分，但其藥理作用機制尚未完全明瞭。
將雷公藤紅素注射給類風溼性關節炎模式小鼠後，出現了與破壞COMMD3/8化合物相同的效果。研究團隊利用分子動力學模擬和質譜分析等發現，雷公藤紅素透過與COMMD3的第170個半胱胺酸共價結合，可抑制與COMMD8形成化合物。鈴木教授解釋說：「COMMD3和COMMD8都不能單獨存在，會很快被分解」。
有趣的是，雷公藤紅素雖然能抑制B淋巴細胞的功能，但對T淋巴細胞並沒有影響。傳統的用於自體免疫性疾病的免疫製劑會停止所有免疫力，因此副作用也很大。
鈴木教授說到「或許可以研發出一種不會全面抑制免疫的冶癒藥物。此外，如果能夠研發出以雷公藤紅素爲先導化合物的低分子藥物，在醫療經濟方面也會大有益處。」
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：Science Immunology
論文：Celastrol suppresses humoral immune responses and autoimmunity by targeting the COMMD3/8 complex
DOI：10.1126/sciimmunol.adc9324
