京都大學研究生院生命科學研究科的神戶大朋副教授、我妻拓實（研究生）以及同校研究生院農學研究科的木下政人副教授等人組成的研究團隊與岡山理科大學、名古屋大學、美國密蘇里大學聯合發現黑色素生物合成不僅需要銅，還必須要有鋅。研究團隊透過分析青鱂以及細胞培養所用的黑色素合成酶TYRP1、鋅轉運蛋白復合體得出了該結論。那麼，鋅等必需微量元素是如何與生物體相輔作用呢？相關研究成果已發表在了國際學術雜誌《Communications Biology》的4月18日刊上。
圖：缺失兩種ZNT復合體的青鱂體色中，野生型的黑色色料區域變成了棕色調（上），黑素體不成熟且呈壓碎狀態（下）。(供圖：京都大學，Modified from Wagatsuma et al. Commun Biol 6, 403 (2023) doi: 10.1038/s42003-023-04640-5.)
黑色素是決定皮膚、頭髮和眼睛虹膜顏色的主要色料，具有保存皮膚免受紫外線傷害的作用。在活體內有黑色的真黑素和黃紅色的褐黑素這兩種生物合成黑色素。這兩種物質的含量和比例決定了皮膚和毛髮的色調。黑色素由稱爲黑素細胞的細胞中的黑素體（胞器）以酪胺酸爲起始物質合成的，這種生物合成包括酪胺酸（TYR）、酪胺酸相關蛋白1（TYR1）、酪胺酸相關蛋白2（TYR2）這三種酶。TYR功能失落會導致白化症，而TYR1功能失落則會導致色調變爲棕色調。
研究團隊自2002年起開始研究金屬類必需微量營養素與生理功能之間的關係。2011年，研究團隊與日本理化學研究所共同發表了定位於微量金屬和內質網或高爾基體中的兩種鋅轉運蛋白復合體（ZNT5-ZNT6異質二聚體、ZNT7同質二聚體）發揮着向鋅酶提供鋅的作用。之後，研究團隊成功培育出了缺失這兩種鋅轉運蛋白復合體的青鱂。
研究團隊注意到，這些青鱂的色調比野生型更淺。與野生型相比，活體內黑色素含量大幅減量，透過電子顯微鏡觀察發現，缺失型青鱂的黑素細胞内的黑素體是未成熟的。
爲了研究兩種ZNT復合體在黑色素合成中的作用，研究人員在人類黑色素瘤細胞中製作了缺失兩種ZNT復合體的缺失型株。結果顯示，這些缺失型株的色調變得更淺，呈棕色調，黑色素含量也有所減量，而正常株呈現黑色。
這種變爲棕色調的現象在具有TYRP1突變的哺乳動物中被廣泛報導。因此，在缺失兩種ZNT復合體的人類細胞中對這三種黑色素合成酶進行分析，結果發現TYRP1消失。進而在該缺失型株上表達兩種ZNT復合體後，棕色調恢復爲黑色，同時恢復了TYRP1的表達。在TYRP1缺失株中，觀察到與兩種ZNT復合體缺失型株相同的棕色調，和相似程度的黑色素。這說明兩種ZNT復合體是透過TYRP1的表達來參與黑色素合成的。
研究團隊還進一步分析了兩種ZNT復合體的功能。當在人類黑色素瘤缺失兩種ZNT復合體的缺失型株中暫時過度表達TYRP1時，TYRP1的表達會消失，但如果同時重新表達兩種ZNT復合體，TYRP1的表達則會恢復。然而，在沒有鋅轉運能力的細胞中，即便重新表達兩種ZNT復合體，TYRP1也沒能重新表達。這表明，兩種ZNT化合物轉運的鋅對TYRP1的表達至關重要。
過去70多年來，人們一直認爲只有銅對黑色素生物合成至關重要，但現在人們發現鋅對於正常的黑色素生物合成也是必不可少的。
美白化妝品中含有能與TYR的銅結合並抑制其功能（螯合）的成分，因此，利用同樣能螯合鋅的成分也可以抑制讓皮膚變黑的真黑素的生成。
神戶副教授表示：「我們發現TYR可以作爲銅酶，而TYR1可以作爲鋅酶發揮作用。儘管TYR和TYR1的胺基酸序列相似度超過70%，兩種酶的形狀也幾乎相同，但它們嚴格控制着極微量的金屬元素。我們希望揭示生物體如何識別極微量的金屬元素，或者說金屬元素如何識別生物體。鋅不僅是蛋白質的結構因數，還參與生物活體內的多種功能，而且還有報導稱鋅與神經退行性疾病等有關。我們期待闡明這些機制能夠帶來更廣泛的應用。」
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
雜誌：Communications Biology 6, 403 (2023)
論文：Pigmentation and TYRP1 expression are mediated by zinc through the early secretory pathway-resident ZNT proteins
DOI：doi.org/10.1038/s42003-023-04640-5
