迄今爲止，還不存在收錄了對環肽藥物研發而言非常重要的膜滲透性資料的資料庫，因不同測定方法之間測得的通滲透性數值存在着不能單純比較等問題，所以人們期待能有專門的資料庫。在此背景下，東京工業大學資訊理工學院的秋山泰教授、柳澤溪甫助教、博士研究生李佳男等人組成的研究團隊構築了CycPeptMPDB資料庫，全面收集了文獻等來源的環肽膜滲透性實驗數據，並無償公開。研究團隊從論文和專利資料中共收集了7334種環肽膜滲透性資料，在此基礎上，還以統一的形式提供化學結構和三維構形資料等。該資料庫的構建有望促進環肽藥物的研發效率。相關研究已發表在《Journal of Chemical Information and Modeling》的電子版上。
圖 東工大的中分子藥物研發技術示意圖（供圖：東京工業大學）
作爲低分子藥物研發的替代，使用肽的肽藥物研發備受矚目。許多研究人員和企業尤其在致力於研發與直鏈肽相比，可改善活體內穩定性的環肽藥物。日本多年來也一直在推進開發可以快速、自動找出與靶標具有高親和性的環肽的技術。
另一方面，僅有對靶標的高親和性還無法作爲藥物使用。必須沒有副作用、能穩定存在於活體內，且能到達靶標部位。在上述條件下，環肽藥物研發中最重要的課題就是藥物到達細胞内部所需的細胞膜滲透性。細胞被薄脂質膜（脂質雙層膜）包裹，在設計以細胞内部的蛋白質等爲靶向的藥物時，需要有效地穿過該膜。而環肽的尺寸往往比傳統的低分子藥物大，因此膜滲透性存在偏低的傾向。然而，在自然界中已經發現了膜滲透性高的環肽，因此並非所有環肽都不能透過細胞膜。
即使開發出了親和性優異的環肽藥物，但因後期難以透過細微的調整來提高膜滲透性，由此導致藥物研發遭遇滑鐵盧的情況屢見不鮮。爲了解決這一問題，全球的研究人員都在努力嘗試搞清楚提高膜滲透性的原理。然而，由於實驗數據分散於大量的文獻中，資料收整合爲後繼研究人員進入該領域的一大障礙。
此次，研究團隊開發的CycPeptMPDB詳細調查了40多篇最新的論文和專利，對環肽的膜滲透性資料進行了收集和分類，並將高級資訊分析的結果加入到了該資料庫中。目前CycPeptMPDB共收錄了7334種環肽的膜滲透性測定值，並逐一附加了測定所用實驗方法以及發表團隊等詳細資訊，能夠簡便地詢問出符合特定條件的資料。儘管環肽具有複雜的分子結構，但CycPeptMPDB採用HELM（Hierarchical Editing Language for Macromolecules，大分子層次編輯語言）形式的靈活記述法統一表示了所收集的所有環肽結構。此外，爲了提升客戶便利性，還以SMILES（Simplified Molecular Input Line Entry System，簡化分子線性輸入規範）形式描述了其化學結構，計算並收錄了各環肽分子可能的三維結構（立體構形）的範例。另外，CycPeptMPDB還具有顯示資料分佈的各種統計視覺化功能，可以一次性下載所需資料。
本研究團隊一直都在致力於開發與環肽相關的各種技術。第一作者、博士研究生李佳男開發出了利用深度學習技術預測環肽在活體內持續性的技術，並發表了有關論文。乍看之下，似乎可以使用相同的方法來預測膜滲透性，但在預測膜滲透性時，由於測定方法不同，存在很多諸如不能單純比較測定值的問題點。此外，由於膜通透現象本身就很複雜，因此相較於預測活體內持續性，需要更加仔細地收集大量的資料。此次的CycPeptMPDB就是在考慮到了這些要素的基礎上，基於此前在研究中頗費苦心獲得的環肽資料整理方法的經驗技巧而開發出來的。
研究團隊表示，今後，除了定期增加收錄件數外，還將提高資訊分析精度（例如環肽的三維立體構形的呈現、表面積的計算等）。此外，由於採用先進的物理化學類比技術來預測環肽膜滲透性需要大量的計算時間，因此還將嘗試只實施極短時間的類比，根據類比時出現的運動特徵，透過AI簡便地預測膜滲透性的方法。
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
雜誌：Journal of Chemical Information and Modeling
題目：CycPeptMPDB: A Comprehensive Database of Membrane Permeability of Cyclic Peptides
DOI：10.1021/acs.jcim.2c01573
