由於胰腺癌難以發現且5年生存率較低，因此迫切需要開發有效的冶癒藥物。日本富山大學和漢醫藥學綜合研究所的Suresh Awale副教授、學術研究部工學系的豐岡尚樹教授、岡田卓哉助教、學術研究部醫學系的藤井努教授、奧村知之講師、名古屋大學研究生院醫學系研究科的神田光郎講師等人組成的聯合研究團隊，發現白花丹科植物藍花丹（Plumbago auriculata）的成分白花丹醌（Plumbagin）對胰腺癌細胞具有選擇性，以此爲基礎研究團隊成功開發出了與現有抗癌藥物具有不同作用機制的劃時代胰腺癌冶癒藥物候學選化合物。相關成果已刊登在《Journal of Medicinal Chemistry》線上版上。
圖1：研究概要圖（供圖：富山大學）
胰腺癌與其他癌症種類相比5年生存率最低，因此被定位爲最難治型實體癌。由於胰腺位於人體的深處，胰腺内形成的腫瘤血管較少，因此胰腺癌細胞具備即使在氧氣和營養供應有限的癌症微環境中也能持續生存的獨特生存機制。因此，針對快速增殖的癌細胞有效的吉西他濱和紫杉醇等現有抗癌藥物對胰腺癌細胞無效。此外，現有冶癒藥物的嚴重副作用也是一大問題，因此開發可以在癌症微環境下有效發揮作用的、基於新作用機制的冶癒藥物勢在必行。
研究團隊發現，全球範圍内廣泛分佈於熱帶至寒帶的雙子葉植物白花丹科百花科屬的藍花丹的成分——白花丹醌對癌症微環境下的胰腺癌細胞表現出了選擇性細胞毒性。於是，研究人員嘗試根據白花丹醌的化學結構合成新化合物，結果成功合成了比白花丹醌更強效，且表現出選擇性細胞毒性的化合物3f。對作用機制的研究表明，化合物3f透過抑制Akt/mTOR訊號傳導通路發揮細胞毒性。在動物實驗中，化合物3f也表現出足夠的抗癌活性，以劑量依賴性方式顯着抑制腫瘤的成長。
圖2：藍花丹的花蕾（供圖：富山大學）
上述研究成果不僅表明新型白花丹醌衍生物3f作爲與現有抗癌藥物具有不同作用機制的新型胰腺癌冶癒藥物極具前景，而且有望擴大胰腺癌化療方法的選項，具有巨大影響。此外，由於研究團隊開發的新型白花丹醌衍生物3f爲多藥聯合療法提供了新的可能性，因此有望爲克服當前冶癒中的一大難題——抗癌藥物抗藥性做出貢獻。
未來，研究團隊將在臨牀研究中驗證所開發的化合物3f作爲胰腺癌冶癒藥物的有效性。
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
雜誌：Journal of Medicinal Chemistry
論文：Targeting Pancreatic Cancer with Novel Plumbagin Derivatives: Design, Synthesis, Molecular Mechanism, In Vitro and In Vivo Evaluation
DOI：org/10.1021/acs.jmedchem.3c00394
