近畿大學醫學部伊藤彰彥主任教授和富山大學尖端抗體醫藥開發中心高岡裕副主任（教授）、東北大學研究生院醫學系研究科佐藤文俊特任教授、廣島大學研究生院醫系科學研究科衝健司講師與倫敦瑪麗女王大學共同發佈研究成果稱，發現 「原發性醛固酮增多症」高血壓病的病因是由粘附分子「CADM1」的基因突變引起的。CADM1分子存在變異會引發細胞間通訊不良，導致醛固酮分泌過多，從而引發高血壓。該研究成果將有助於高血壓病的診斷和冶癒藥物的開發。相關成果已發表在國際學術雜誌《Nature Genetics》6月8日號上。
腎上腺皮質和醛固酮（供圖：近畿大學）
原發性醛固酮增多症是由於腎上腺皮質分泌的醛固酮（激素）過多而導致高血壓的病狀，據推測約佔高血壓病整體（日本推定患者人數4300萬人）的10%，以及約佔藥物難以發揮作用的冶癒抵抗性高血壓病的20%。與一般的高血壓病相比，這種高血壓病症多伴有心臟和血管併發症，因此需要多加註意。腎上腺皮質中產生醛固酮的腺瘤（良性腫瘤）等發生病灶，雖然可透過切除該病灶進行冶癒，但病灶較小時往往難以發現，因此存在變成難治性高血壓的可能性。作爲過度分泌的致病基因，此前已經鑑定出了部分基因突變，但仍有一些終極因數不明的病例。
在本次研究中，研究團隊發現導致該疾病的終極因數是產生醛固酮的腺瘤中CADM1基因的突變。這種突變是聯合研究人員倫敦大學的莫里斯·布朗博士從一例該疾病患者身上切除的腎上腺中發現的。在莫里斯·布朗博士的提議下，歐洲、美國、日本在探索和研究該變異的國際聯合研究中發現了6例該基因的變異。該基因是細胞膜蛋白基因，該蛋白貫穿細胞膜1次，在細胞外區域的分子結合位置與相鄰細胞的同一位點連接，起到細胞間粘附分子的作用，在細胞間形成適當的間隙。6例突變均發生在該分子貫穿細胞膜的位點，形成單個氨基酸置換（G379D或V380D的其中之一）。
首先，在腎上腺皮質細胞中表達變異型CADM1，發現醛固酮分泌顯著增加。調查產生醛固酮的腺瘤中CADM1的表達後發現其在細胞膜上高度表達，推測與粘附分子有關。
因此，研究團隊透過電腦模擬分析了CADM1的分子結構如何隨着貫穿區域的單個氨基酸置換而發生變化。
結果發現，這種突變使跨膜結構域縮短，從而增加了貫穿角度，導致細胞間距擴大。在正常型中，CADM1以斜着插入細胞膜上的方式存在（與細胞膜成49度），而發生突變時該角度變得接近於垂直度（與細胞膜成62度或90度）。類比結果顯示，正常型的細胞間距離約爲20nm，而突變型細胞間距因突變而異，約擴大至25nm。
此次，研究團隊着眼於負責細胞間通訊的連接蛋白化合物形成的隙型連結，並研究了該連接隨着細胞間距的擴大發生不良的可能性。隙型連結透過在每個細胞膜上連接成對的化合物，從而在細胞之間行程離子和分子。
具體來說，就是在單層培養的腎上腺皮質的正常型CADM1和突變型CADM1的細胞中，添加只能透過隙型連結在細胞之間行程的色料並進行比較。
結果發現，在正常型中色料透過隙型連結擴散，而在突變型中色料不會擴散並且隙型連結出現不良。此外，透過向腎上腺皮質培養細胞中添加隙型連結抑制劑，應答了醛固酮的過量產生。
這是首次發現隙型連結不良可能引發高血壓病。
一般認爲，CADM1基因突變的發生率約爲1%，並且人種之間存在較大差異。
伊藤主任教授表示：「隙型連結不良不一定是由基因突變引起的，例如在蛋白質分解亢進等一定病態下也可能發生。對於此類病狀中發生的因醛固酮分泌過多而導致的高血壓，有望用新的冶癒藥物或轉用現有的冶癒藥物來冶癒。未來，我們將以是否實際存在這樣的高血壓病作爲研究課題，進一步深入研究。」
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
雜誌：Nature Genetics
論文：Somatic CADM1 mutations in aldosterone-producing adenomas and gap junction-dependent regulation of aldosterone production
URL：nature.com/articles/s41588-023-01403-0
