大約5%的日本人患有未破裂動脈瘤，其發生程序和導致蛛網膜下腔出血的病理和病態尚不清楚。另外，腦動脈瘤包括呈氣球狀的囊狀動脈瘤（佔所有腦動脈瘤的90%以上）和橄欖球狀的梭形動脈瘤（佔所有腦動脈瘤的不到10%），目前也不清楚體細胞基因突變是如何參與的。
日本理化學研究所（RIKEN）腦神經科學研究中心的島康之高級研究員（研究當時）、中富浩文團隊長（杏林大學醫學部教授）、太田仲郎客座研究員（東京大學研究生院醫學系研究科教授）、生命醫科學研究中心癌症基因體研究團隊的笹川翔太研究員、中川英刀團隊長、東京大學研究生院醫學系研究科的齊藤延人教授、山梨大學醫學部的金然正特任助教、大塚稔久教授等組成的國際聯合研究團隊報告稱，從人類腦動脈瘤標本中鑑定出了對腦動脈瘤的發生具有非常重要的體細胞基因突變，並透過基因導入建立了首個小鼠腦動脈瘤新生和抑制模式。在腦動脈瘤的冶癒方法中，只有開顱手術或血管内導管冶癒可供選擇，本次的成果開闢了藥物療法的第三選項可能性。中富團隊長表示：「希望能夠在10年内將其用於臨牀，因此計劃以5年爲目標開始臨牀試驗」。相關研究成果已發表在《Science Translational Medicine》上。
圖1 研究概要（供圖：理化學研究所）
研究團隊首先對外科手術時摘除的人類腦動脈瘤標本（65例）進行了全面的基因分析，發現405個基因發生了體細胞基因突變。這是首次證實PDGFRβ基因以外的基因與腦動脈瘤之間的關聯性。另外，利用通路分析等多種基因相關分析方法對405個基因之間的關係進行了分析，發現其中112個基因的突變相互參與了腦動脈瘤的發生。這些基因突變的多數爲與癌症相關的基因，在92%的分析樣本中發現了16個突變基因與參與發炎反應和腫瘤形成的NF-κB訊號通路有關。這16個基因中有6個在梭形動脈瘤和囊狀動脈瘤中都發現了共同的突變。
此外，研究表明，PDGFRβ基因的突變在最難治性的腦動脈瘤中選擇性發生。比較腦動脈瘤標本的臨牀資料和基因分析結果後發現，11例預後不良的梭形動脈瘤病例中，有4例伴有PDGFRβ基因突變。並且，在至今爲止沒有關於突變的研究成果的囊狀動脈瘤中，最難治性的20mm以上的大型、巨型囊狀動脈瘤3例中有2例發生PDGFRβ基因突變。
另外，還證實位於動脈瘤外膜側，被認爲是血管壁幹細胞的周細胞中存在較多PDGFRβ基因突變。PDGFRβ是接受者酪胺酸激酶的一種，一般認爲，當發生突變時，自磷酸化被促進並激活，導致位於訊號通路下游的基因表現受到影響。在PDGFRβ基因發生突變的梭形和囊狀動脈瘤兩種類型的動脈瘤組織中均應答伴隨有這種自磷酸化的周細胞的增殖和肥大。在這些標本中，還發現PDGFRβ基因和參與發炎的基因表現也有所強化。
對此，研究團隊探索了抑制因PDGFRβ基因突變而強化的訊號傳導藥物。着眼於許多針對接受者酪胺酸激酶（包括PDGFRβ）的抑制劑，在PDGFRβ基因突變的人類細胞株上投放腎癌冶癒藥物酪胺酸激酶抑制劑——舒尼替尼（Sunitinib）後，發現這種抑制劑抑制了自磷酸化活性。
最後，爲了驗證在人體中檢測到的PDGFRβ基因突變是否也會誘發小鼠形成腦動脈瘤，研究人員用電腦病毒載體將PDGFRβ基因的突變型導入腦動脈血管壁。在導入突變型基因28天后，小鼠的基底動脈出現了梭形動脈瘤狀的變化（血管擴張）。當給該小鼠模式給與舒尼替尼時，發現可以抑制動脈瘤的形成。由此，研究團隊首次透過基因導入成功地建立了小鼠腦動脈瘤新生和抑制模式。
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
雜誌：Science Translational Medicine
論文："Increased PDGFRB and NF-κB signaling caused by highly prevalent somatic mutations in intracranial aneurysms
DOI：10.1126/scitranslmed.abq7721
