癌症進入晚期時會出現體重減輕、食慾不振等全身惡化病徵。這種在多數晚期癌患者中出現的狀態被稱爲「癌症惡液質」。「液」這個字讓人感覺活體內會產生某種液態物質，但其實不是。它是隨着癌症的進展出現的病徵的總稱，是一種症候群。
對癌症預後有不良影響的癌症惡液質的研究一直處於遲滯的狀態。這是因爲它是一種涉及多種生理異常的複雜身體障礙，而且沒有建立起有效的分析方法。在這種情況下，理化學研究所（理研）的研究團隊利用果蠅爲實驗模式，發現了癌細胞分泌的一種名爲「Netrin」的蛋白質與「癌症惡液質」有關。
這種蛋白質能對活體內與癌細胞相距甚遠的組織產生作用，導致全身出現惡化病徵。這一研究成果有望爲冶癒晚期癌症患者出現的全身惡化病徵做出貢獻，並有望提高生存率，改善「生存質量」（QOL）。
圖 果蠅幼蟲癌細胞分泌的Netrin作用於遠處組織（供圖：理化學研究所）
古代醫書就有記載，但研究遲滯
目前，關於癌細胞產生的機制已經有了各種各樣的研究。防止細胞癌變，去除癌變的細胞或組織的新療法也在推進開發之中。由於醫學和醫療的進步，癌症5年、10年生存率也有所提高。然而，目前對於如胰腺癌等部分癌症，以及晚期癌症的冶癒效果仍然不盡如人意。
80%以上的晚期癌症患者都可以觀察到如肌肉和脂肪減量等癌症惡液質病徵，並對預後產生負面影響。據理研的研究團隊介紹，古代希臘的醫學書籍中就有關於存在惡液質的記載。「cachexia」這個醫學術語的翻譯爲「惡病體質」，從明治時代開始一直沿用至今。
在癌症以外的疾病中也發現了惡液質，因此伴隨晚期癌症出現的病徵被稱爲癌症惡液質。其代表性病徵爲由於骨骼肌等肌肉或脂肪的減量導致體重減輕和食慾不振，據說還伴有抑鬱或焦慮等「精神衰弱」病徵。
癌症惡液質不僅困擾患者，也給冶癒的醫學家帶來了極大的困惑。然而，由於難以利用個體進行研究和分析，因此對這種關係到患者生死的症候群機制的闡明研究一直處於遲滯的狀態。
產生不良影響的並非癌細胞本身
理研生命功能科學研究中心的岡田守弘研究員和Yoo Sa Kan組長等人組成的研究團隊選擇了適合在個體水平上分析複雜生理異常的果蠅作爲實驗模式。
研究人員重點關注人類各種癌症中應答變異的癌症基因「Ras基因」，在果蠅幼蟲未來的眼部組織上表達變異型Ras基因，建立了癌症的實驗模式。儘管成年果蠅眼中成長的癌細胞並沒有轉移或增殖，但80%以上的果蠅在數日内死亡。
對此，研究團隊提出了「對全身產生不良影響的並非癌細胞本身，而是癌細胞分泌的物質」假說。在進行詳細的分析後，找到了20種產生不良影響的物質候選。研究人員透過一系列實驗設法抑制產生這些物質的基因表現以防止產生相應物質，結果發現，當抑制了讓癌細胞分泌「Netrin」物質的基因表現後，個體的生存率顯著提高。
Netrin是一種已知的參與神經廻路形成的物質。研究團隊使用螢光蛋白使Netrin視覺化。結果發現，Netrin作用於對果蠅維持新陳代謝至關重要的脂肪體組織，抑制了名爲肉鹼的物質產生，而果蠅的脂肪體組織正好相當於哺乳動物的肝臟或脂肪。
理化學研究所的岡田守弘先生（左）與Yoo Sa Kan先生（供圖：理化學研究所）
由能量不足導致的衰弱和死亡
肉鹼擁有在細胞内將脂肪酸轉化爲能量的重要機能。透過一系列的實驗和解析，研究團隊發現，Netrin會降低肉鹼的含量，從而導致能量不足，引發組織衰弱甚至死亡。
Netrin作用於遠處的組織（脂肪體組織），抑制肉鹼的產生，導致能量不足，使果蠅（個體）死亡的概念圖（供圖：理化學研究所）
研究發現，抑制Netrin的作用並不會影響癌細胞本身，但會增加肉鹼的含量，從而顯著提高生存率。此外，當向患有癌症的果蠅補充肉鹼或由肉鹼作用產生的物質「乙酰輔酶A」，都能提高其生存率。
已知隨着癌症的進展，患者血液和尿液中的Netrin含量會增加，而血液中檢測到的肉鹼含量會降低。也就是說，Netrin和肉鹼的關聯很可能也適用於人類。
本次研究表明，即使無法消除癌細胞本身，也能改變距癌細胞較遠的組織的代謝狀態。僅憑這一點，就有可能避免個體的死亡。
抑制Netrin作用後果蠅生存率提高（供圖：理化學研究所）
晚期癌症的生存率明顯較低
日本國立癌症研究中心於3月15日公佈了在全國癌症醫學合作基地醫院等2014～2015年被診斷爲癌症的人5年後的生存率。最新的生存率（相對生存率）爲66.2%。與過去的生存率相比，雖然數值略有改善，但正在穩步、切實地改善。
根據對447個機構，約94萬人的「院内癌症」資料彙總顯示，不同癌症類型的生存率與以往相比並未發生太大變化，男性前列腺癌爲95.1%，女性乳房癌爲91.6%，生存率較高，而小細胞肺癌爲11.5%，胰腺癌爲12.7%，生存率較低。
即使是5年生存率較高的前列腺癌，如果按照進展程度來細分，Ⅰ期、Ⅱ期的生存率可以達到100%，但是到了Ⅳ期則降低到60.1%。乳房癌Ⅰ期、Ⅱ期的生存率也在90%左右，但是到了Ⅳ期則大幅降低到39.8%。這個例子也說明了晚期癌症的生存率明顯較低。
前列腺癌的5年生存率。母體較高，但進展至Ⅳ期時降至約60%（供圖：國立癌症研究中心/癌症對策研究所/癌登記中心）
乳房癌5年的生存率。進展到Ⅳ期時大幅降至約40%（供圖：國立癌症研究中心/癌症對策研究所/癌登記中心）
癌症的隊形變換程度也因部位而異。例如，前列腺癌隊形變換緩慢，Ⅲ期、Ⅳ期的患者各僅佔15%左右，從而提高了母體的生存率。相反，小細胞肺癌的癌細胞增殖速度較快，隊形變換較快。胰腺癌在早期往往不易出現病徵，多數患者在被發現時已進入了晚期。
改善全身病徵在醫療上具有重要意義
遺憾的是，晚期癌症患者的生存率很低。癌症惡液質涉及複雜的因素，對晚期癌症患者的預後有重大影響。食慾下降就會導致體力下降。透過給予抗癌藥進行化學冶癒或對癌細胞進行放射線冶癒都需要一定程度的體力。
據癌症專家介紹，即使有新開發的藥物或有效的放射線療法，虛弱的身體也無法承受，因無法接受這些冶癒而最終導致死亡的情況並不少見。如何因應癌症惡液質是癌症醫療的一大課題。
也有一些研究成果表明，癌細胞釋放的一種被稱爲「細胞介素」的小分子蛋白質可以作用於大腦，導致食慾下降。而一種具有促進食慾等作用的藥物「阿納莫瑞林」已於2021年1月獲批並投入使用。對於此前一直不太明確的癌症惡液質這個棘手問題，目前研究正在逐漸取得進展。
此次研究中發現的Netrin和肉鹼的參與機制有望在未來開發出相應的冶癒藥物。也就是說，即使無法消除癌細胞，也有可能延長壽命。即使癌症已經進展，只要能改善全身病徵，也有可能提高生存率。這對癌症冶癒的意義重大。
原文：內城喜貴／科學記者
原載自 JST Science Portal 網站
翻譯：JST客觀日本編輯部
【相關鏈結】
理化學研究所「與癌症惡液質相關的癌細胞分泌蛋白質的發現」
