東京醫科齒科大學研究生院醫齒學綜合研究科的佐藤莊教授等人組成的研究團隊與順天堂大學、大阪大學、理化學研究所聯合發表研究成果稱，已闡明新型冠狀病毒（SARS-Cov-2）的重症化機制。透過動物實驗和使用多個患者標本進行的分析表明，重症患者血清中的IL-10濃度較高， IL-10改變肺泡巨噬細胞表達ACE2，從而傳染整個肺部。研究還發現，一種新型接受者「CiDRE」在具有重症化風險的遺傳背景的人羣中高度表達。該成果有望成爲重症化的生物標誌物。該研究成果已刊登在國際學術期刊《Immunity》7月12日號上。
圖1 東京醫科齒科大學研究生院醫齒學綜合研究科免疫學領域佐藤莊教授（左）、光井雄一非常勤講師（右）（供圖：東京醫科齒科大學）
COVID-19於2019年首次報導，其傳染和重症化機制至今仍未闡明。
肺泡巨噬細胞是存在於肺部的一種免疫細胞，可以保存肺部免受電腦病毒等外敵的侵入。最初，由於新型冠狀病毒不表達傳染細胞時所利用的ACE2接受者，因此認爲其與傳染和重症化之間的關聯較低。另一方面，近期在重症患者的肺泡巨噬細胞中應答了新冠電腦病毒，這表明其可能與傳染加劇有關。
因此，本次研究團隊聚焦於肺泡巨噬細胞，研究了其與重症化機制的關係。
首先，對倉鼠進行了電腦病毒傳染實驗，並觀察其肺部後發現，給予電腦病毒1天后，應答了Ace2高表達的鼻子到喉嚨的傳染，但在肺末端的肺泡中未應答傳染，第3天應答到肺泡的肺泡巨噬細胞傳染。另一方面，將電腦病毒直接施加到從健康倉鼠分離的肺泡巨噬細胞中的實驗並沒有導致傳染。
因此，研究人員探討了電腦病毒首先傳染鼻子和喉嚨，然後轉化以傳染肺泡巨噬細胞的可能性。
使用東京醫科齒科大學診治的多個患者的臨牀樣本（血液），對可能使巨噬細胞產生變化的細胞介素進行了研究。結果發現，住院後病情加重的患者羣住院時抗炎細胞介素IL-10明顯偏高。發炎細胞介素（IL6等）在重症化組和穩定化組中沒有差異。
當在肺泡巨噬細胞中添加IL-10並進行培養後發現，肺泡巨噬細胞轉變爲抗炎性M2c肺泡巨噬細胞，Ace2的表達急劇擧升，參與傳染和惡化的分子的表達也顯著擧升。當對同一巨噬細胞進行電腦病毒傳染實驗時，發現所有類型的電腦病毒均能夠傳染。另外，還證實向受傳染的倉鼠給予IL-10阻斷抗體以抑制其功能時，可顯着抑制重症化。
其次，爲闡明與重症化相關的因子，進行了全基因體關聯分析（GWAS），結果在IL-10接受者附近發現IFNAR2基因（編碼I型干擾素接受者一部分的基因）上的單核苷酸多態性（SNP）re13050728。從QTL分析可知，該SNP的T/T基因型的人類單核球/巨噬細胞易重症化，而C/C型則相反。
此外，還證實了在T/T型中，IFNAR2和IL-10接受者的跨越兩個基因區域的剪接頻繁發生，由此生成的新mRNA編碼的接受者「CiDRE」與重症化密切相關。
透過詳細研究「CiDRE」的結構和功能，發現該接受者透過在肺泡巨噬細胞中與IL-10結合，強化ACE接受者表達、促進電腦病毒傳染的同時，擷取IFN-α、減弱訊號並消除抗電腦病毒反應，從而引發重症化。
IL-10的血清濃度和單核球的CiDRE表達量有望成爲重症化的生物標誌物。
佐藤教授表示：「目前，我們正在開發一種能夠快捷進行傳染和重症化預測的PCR試劑盒。CiDRE的表達量在T/T基因型和C/C基因型中明顯不同，在確定重症化風險方面具有優勢。由於C/T基因型存在個別差異，我們認爲除了基因型之外，還可以透過觀察表達量來進行預測。」
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
雜誌：Immunity
論文：Expression of the readthrough transcript CiDRE in alveolar macrophages boosts SARS-CoV-2 susceptibility and promotes COVID-19 severity
DOI：10.1016/j.immuni.2023.06.013
