以京都大學研究生院醫學研究科的小川誠司教授、戶井雅和教授、西村友美特定助教及該大學白眉中心的垣内伸之特定副教授等爲核心的研究團隊，針對近年來呈增加趨勢的乳房癌，全球首次闡明瞭該病自青春期前後首次發生基因突變到數十年後發病的整個程序。許多乳房癌患者在青春期出現基因的驅動突變，甚至有在5歲時就出現較大突變，40多歲時才發病的病例。小川教授表示：「40歲以上的女性攜帶很多驅動突變。未來或許可以透過開發針對各個突變的抑制劑來進行預防」。該研究成果已發表在《Nature》上。
京都大學研究生院醫學研究科的小川誠司教授
乳房癌是日本女性中最常見的癌症，在過去30年間增加了約6倍。與其他癌症相比，乳房癌多在40至50多歲的年輕時期發病。其終極因數被認爲是大約70%的女性對雌激素敏感，而初潮、妊娠、分娩、哺乳和閉經等伴隨雌激素增減等女性特有的生活事件會增加罹患乳房癌的風險。
人類身體的細胞會隨機發生基因突變。即使是看似正常的細胞也可能存在癌基因突變（驅動突變），但並不會因此導致癌症發病，還需要多個驅動突變的累積。目前爲止的各種研究雖已闡明瞭主要的驅動突變，但最初的驅動突變在何時發生，又是如何一步步突變，並最終導致癌症發生的，這一程序的整體情況目前仍知之甚少。
小川教授表示：「我們關注乳房癌是因爲一個偶然的發現。西村（西村友美特定助教）在分析乳腺細胞時發現，看似不是癌症的細胞也存在同樣的突變，於是開始了本次的研究。」
爲了瞭解正常乳腺細胞中基因突變如何隨着年齡的增長而積累，研究團隊從不同年齡乳房癌患者的乳腺組織和哺乳期婦女的乳汁中收集了乳腺細胞進行培養，並透過二代測序技術和系統發生樹分析檢測了單個細胞中積累的基因突變。
研究人員以癌細胞周圍存在多個增殖性病灶的乳房癌病例爲物件，從5例絕經前雌激素敏感型乳房癌患者的切除組織中分別提取了乳房癌、增殖性病灶和正常乳腺上皮，並進行了全基因體分析。透過進行演化學中使用的系統發生樹分析，確定了癌症和非癌症上皮的共同祖先，並闡明瞭癌症發生之前產生的驅動突變的類型和順序。在某個病例中，細胞驅動突變之一的1:16基因（der）易位在5.8歲時發生，此後經過反復的基因突變，部分隊形變換成了癌細胞，部分隊形變換成了增殖性病灶。在同一病例的另一種癌細胞中，在10歲時發生了der易位，並分化爲正常細胞和癌細胞。當從手術標本中檢測到der陽性細胞時，發現突變也擴散到了非癌症區域。還有一位患者在17歲時發生der易位，上述突變分別擴大到了3.5釐米和6釐米的範圍。
5名乳房癌患者中有4名發生der易位，推定發生的平均年齡爲10.6歲（5.8～16.9歲）。從發生易位到乳房癌發病相隔幾十年的時間。另一方面，當檢查發生der易位的絕經後乳房癌患者的病灶時，由於癌症發病時非癌症選殖並未擴增，由此推測非癌症選殖可能因絕經而消失。
此外，在未發生der易位的患者中，作爲癌症起源的非癌症選殖在4歲時獲得驅動突變——AKT1突變。帶有AKT1突變的非癌症選殖區域擴大到6.5釐米的範圍，並且在選殖中觀察到多次癌變。
對共計21名患者的分析顯示，乳腺細胞也隨着年齡的增長而積累基因突變，絕經前每年積累19.5個突變，而絕經後則降至每年積累8.1個突變。此外還發現，有生育經歷的女性的基因突變數量有所減量，而當發生驅動突變後，突變數量每年增加至210.4個。
絕經後突變積累速度的下降與絕經後雌激素的顯着下降有關，這表明雌激素參與了基因突變的積累。另一方面，無論妊娠期間雌激素如何增加，針對有過生育經歷女性的突變數量（54.8個突變）減量，據研究人員分析，哺乳後乳腺上皮細胞死亡，乳腺可能是由在此之前保持休眠狀態的幹細胞重建的。
揭示出生率下降與乳房癌增加之間的相關
小川教授表示：「此次，我們明確了出生率下降與乳房癌發病率增加之間的相關。此外，儘管der易位是佔乳房癌整體約20%的突變，但也有一定數量的女性在青春期時發生der易位後，以閉經爲契機選殖區域消失而沒有發生癌變。如果我們能夠明確隊形變換爲癌症的選殖與消失的選殖之間差異的決定因子，則有望促進癌症風險的預測和有效的檢查以及癌症預防措施的制定。希望透過將該方法應用於其他類型的乳房癌，從而闡明其他類型乳房癌的致癌機制。」
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
雜誌：nature
論文：Evolutionary histories of breast cancer and related clones
DOI：doi.org/10.1038/s41586-023-06333-9
