東京醫科齒科大學難治疾患研究所神經發炎開墾學領域的中村朱裏（研究生）和酒井誠一郎助教、七田崇教授等人組成的研究團隊與東京大學、東京都醫學綜合研究所、慶應義塾大學聯合發佈研究成果稱，明確了腦梗塞後大腦内產生的脂肪酸代謝物開墾殘存神經細胞的機制。研究發現小鼠發生腦梗塞後，大腦中脂肪酸——二高-γ-亞麻酸及其代謝物、功能未知的脂質15-HETrE出現增加。研究證實投餵15-HETrE可以改善腦梗塞模式小鼠的精神官能症狀等。這一研究發現有望作爲目前尚無有效冶癒藥物的腦梗塞發病24小時後的新冶癒藥物。相關成果已發表在國際學術期刊《Neuron》7月24日號上。
圖1：脂肪酸代謝物誘導神經開墾的機制（供圖：東京醫科齒科大學）
腦梗塞是一種大腦血管堵塞導致腦組織壞死的疾病，佔腦卒中（中風）的80%。在腦梗塞的冶癒中，按照發病到獲得冶癒的時間，腦功能受損的程度會有很大的差異，4～5小時内可以抑制受損，但一旦超過24小時則很難抑制。失落的功能經過2～3個月的復健冶癒，會得到一定程度的恢復，所以研究人員推測在此期間神經細胞獲得了開墾能力並重建了神經廻路。
另一方面，目前人類尚不清楚腦梗塞後倖存的神經細胞是如何獲得開墾能力的。
對此，研究團隊使用透過外科處理引發腦梗塞的模式小鼠，從發病後1周内的腦梗塞竈周圍的組織中提取脂質，並將脂質的種類與數量和正常小鼠進行了比較。結果發現腦梗塞後脂質代謝發生了變化。
發病3～6天后觀察到不飽和脂肪酸的量增加，尤其是二高-γ-亞麻酸增加。研究人員還證實了這種脂質是透過磷脂酶A2（PLA2）從磷脂酰絲胺酸中分解出來的，而且PLA2缺陷小鼠的腦梗塞預後惡化。
此外研究人員還發現，在PLA2缺陷小鼠中，參與神經開墾的基因體表達減量，壞死區域擴大。其中，瓜胺酸化酶PADI4（肽基精胺酸脫亞氨酶4）的表達下降最爲顯著。在PADI4缺陷小鼠中，應答了腦梗塞後精神官能症狀的惡化和壞死區域的擴大。
此前有研究表明，PADI4透過將組蛋白瓜胺酸化，使染色質結構鬆弛並激活基因轉錄。因此，研究人員此次調查了其對腦梗塞後神經細胞開墾功能激活的參與情況，發現神經開墾作用基因的轉錄調控區域中的組蛋白透過PADI4瓜胺酸化，從而激活了基因的功能。
研究人員從PADI4缺陷小鼠的腦梗塞竈周圍分離出細胞，並利用新一代測序技術調查了單細胞水平的基因表現，發現在模式小鼠中能夠觀察到的對神經開墾起作用的基因表現卻幾乎沒有出現。
此外，研究人員還明確了二高-γ-亞麻酸的代謝脂質15-HETrE爲PADI4的強烈誘導因子。給腦梗塞模式小鼠投用該脂質後發現，腦梗塞竈周圍的神經細胞中PADI4和參與神經開墾的基因表現增加，腦梗塞病徵改善且壞死區域出現減量。
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
雜誌：Neurcn
論文：PLA2G2E-mediated lipid metabolism triggers brain-autonomous neural repair after ischemic stroke
DOI：doi.org/10.1016/j.neuron.2023.06.024
