日本理化學研究所生命機能科學研究中心呼吸器形成研究組的榎本泰典研究員（研究當時，現爲客座研究員，浜松醫科大學再生與傳染病理學講座助教）和森本充組長、神戸大學醫學部附屬醫院呼吸器内科的永野達也講師等人組成的聯合研究團隊發佈研究成果稱，透過在培養皿上再現迷你肺泡，明確了發生肺纖維化的最早期現象。研究團隊透過三維培養肺泡上皮細胞，並製作出了類似肺泡組織的肺泡類器官。此項分析發現，在Ⅱ型肺泡上皮細胞的組織幹細胞中，細胞風化作用是其轉化爲纖維化誘導性特殊細胞狀態的契機。該研究有望爲難治性疾病特發性肺纖維化的病症分析和新藥物開發提供幫助。相關研究成果於2023年8月31日發表在科學雜誌《Nature Communications》線上版上。
圖1 使用肺泡類器官模式解析肺纖維化的誘導程序（供圖：理化學研究所）
肺纖維化是一種由於某種終極因數導致肺纖維母細胞分化爲肌纖維母細胞，並隨着膠原蛋白等異常蛋白質在肺泡壁中積聚，使其增厚變硬（即纖維化）的疾病，隨着病情隊形變換，呼吸功能將會下降並危及生命。特發性肺纖維化是其代表性疾病，由於病因尚不明確，目前沒有有效的冶癒方法，在日本也被列爲罕見病。
此次，研究團隊爲了再現肺纖維化，首先向肺泡類器官的培養基中加入了博萊黴素使DNA受損，然後在同一培養皿中培養了小鼠肺纖維母細胞。
透過對肺泡類器官中表達的基因進行全面分析，發現加入博萊黴素使DNA受損的類器官中，代表細胞風化作用訊號的p53（由抑制腫瘤的基因產生的蛋白質）訊號出現了強化。
因此研究團隊使用了強化p53訊號的藥物處理肺泡類器官後，發現無需加入博萊黴素，周圍的肺纖維母細胞也會被誘導爲肌纖維母細胞。這表明受p53信號刺激產生的因子與纖維化誘導相關。
此外，研究人員還發現Ⅱ型肺泡上皮細胞中，p53訊號的強化會導致其轉變成爲被稱爲「AT2-AT1過渡樣狀態」的類似於細胞分化的中間狀態，與細胞風化作用中特有的基因一時性表達的細胞狀態極爲相似。
細胞處於這種狀態時，會透過SASP（細胞風化作用隨伴分泌現象）分泌出風化作用細胞特有的蛋白質。
研究團隊進一步在SASP蛋白質羣中尋找肌纖維母細胞分化的誘導因子，發現了TCFβ。自Ⅱ型肺泡上皮細胞向周圍分泌的TGFβ作爲自分泌（細胞分泌的因子作用於自身）也作用於Ⅱ型肺泡上皮細胞，並且強化了TGFβ的表達和活性化，引起了被稱爲正回饋的現象。
此外TGFβ的活性化足以使Ⅱ型肺泡上皮細胞轉變爲「AT2-AT1過渡樣狀態」，從而得出了TGFβ在Ⅱ型肺泡上皮細胞中的正回饋不依賴於發炎的肺纖維化的核心機制的結論。
研究人員使用人類肺細胞也應答了TGFβ正回饋的存在，以及不依賴於發炎的肌纖維母細胞的誘導。
榎本助教表示：「研究初期，我們花了很多時間來製作類器官和轉基因小鼠，多虧了包括理化學研究所的工作人員等在内的衆多人員的支援才終於取得了這一成果。我們希望今後能夠進行具像化Ⅱ型肺泡上皮細胞的獨特性冶癒相關研究，並逐漸將研究轉向臨牀。」
原文：《科學新聞》
翻譯編輯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
雜誌：Nature Communications
論文：Autocrine TGF-β-positive feedback in profibrotic AT2-lineage cells plays a crucial role in non-inflammatory lung fibrogenesis
DOI：10.1038/s41467-023-40617-y
