目前，由過去以單一研究者爲核心率領團隊將基礎成果轉化爲臨牀實務的藥物開發流程，改爲由基礎研究人員和臨牀研究人員發揮各自的優勢，解決臨牀問題的新型學院藥物開發流程。以日本東北大學醫院的藤村卓副教授爲中心的研究團隊基於東海大學醫學部八幡崇教授的研究成果，與日本國内6家機構合作，針對手術難以根治性切除、免疫檢查點抑制劑效果甚微的惡性黑色素瘤（Melanoma），實施了同時使用纖溶酶原/酵素原激活物抑制劑1（PAI-1）抑制劑TM5614與免疫檢查點抑制劑納武單抗（nivolumab）的Ⅱ期臨牀試驗，驗證了優於常規療法的安全和冶癒效果。計劃在明年增加機構數量進行Ⅲ期試驗。
右起爲東北大學研究生院醫學研究科的宮田敏男教授、東海大學醫學部的八幡崇教授、東北大學醫院的藤村卓副教授。
雖然日本黑色素瘤的發病率爲每10萬人0.6例，低於美國（12.7例）和澳大利亞（33.6例）等國家，但日本黑色素瘤的惡性程度較高，其中肢端雀斑樣黑色素瘤佔41%。由於此類黑色素瘤基因突變較少，因此免疫效果較小，抗PD-1抗體等也難以發揮作用。例如，據稱日本納武單抗冶癒黑色素瘤的有效率約爲22%，而歐美國家爲30%～40%。
目前，納武單抗和伊匹單抗（ipilimumab）的聯合療法被用作使用抗PD-1抗體後的二次療法。其海外有效率爲21%，日本爲13.5%，但超過一半的病例會出現嚴重的免疫相關副作用，其出現頻率是單獨使用納武單抗的4倍，需要住院數月，甚至需要暫停癌症冶癒。
爲了解決這一問題，藤村副教授曾致力於開發抗PD-1抗體和干擾素β的聯合療法，但因製藥公司的終極因數，不得不停止開發。就在此時他遇到了八幡教授。
過度表達uPA蛋白的癌症預後較差。另一方面，由於PAI-1具有抑制uPA蛋白的功能，所以估計PAI-1過度表達對uPA過度表達的癌症患者可能預後會較好，但實際流行病學的研究表明其預後較差。這就是所謂的PAI-1悖論。
其終極因數被認爲是PAI-1和uPA的結合導致癌細胞與細胞外基質（ECM）分離，發生遊離和轉移，從而增加了惡性程度。一直在醫學部從事基礎研究的八幡教授表示：「在之前的實驗中，實際出現過PAI-1使癌細胞無法行程的結果，但僅靠控制遊離能力並不足以消除悖論，有必要從其他角度進行分析」。
由於抑制癌症免疫的TGFβ會強烈誘導PAI-1，八幡教授以PAI-1對免疫系統的控制爲重點進行分析後，發現移植了PAI-1過表達細胞的小鼠出現免疫檢查點抑制劑無效的現象，相反，當給予PAI-1抑制劑時，PD-L1表達降低，免疫檢查點抑制劑的效果增加。換言之，PAI-1可以誘導PD-L1的表達並抑制癌症免疫。研究還發現，PAI-1、uPA、uPAR和LRP1形成四聚體可以激活JAK/STAT通路並增加PD-L1的表達。
此外，對移植多種癌細胞的小鼠進行的實驗表明，即使單獨使用PAI-1抑制劑也能發揮腫瘤抑制作用，與免疫檢查點抑制劑聯合使用時，對多種癌症都有顯著的抗腫瘤作用。這些抗腫瘤作用是由PAI-1抑制劑解除免疫抑制、激活癌症侵襲性T細胞，同時減量了免疫抑制性細胞的腫瘤内浸潤引起的。
八幡教授使用的PAI-1抑制劑是東北大學研究生院醫學研究科的宮田敏男教授在東海大學任職時開發的。宮田教授表示：「我覺得提供給八幡教授的話，也許會得到新的發現，於是提供了該抑制劑，結果取得了非常好的成果。」
宮田教授將藤村副教授和八幡教授召集在一起，促成了這項由醫師主導的臨牀試驗。藤村副教授表示：「在與八幡教授共同研究和磋商的程序中，我便預感到可以取得成功」。
在該試驗中，研究團隊對單獨使用納武單抗沒有效果的29名患者進行了連續8周給與納武單抗和PAI-1抑制劑的聯合冶癒。結果發現，有效率達24.1%，幾乎是納武單抗和伊匹單抗聯合療法的兩倍，疾病控制率高達62%。此外，出現了7例嚴重不良反應，其中可能與研究藥物有因果關係的肝功能異常僅有2例，表明其安全遠高於納武單抗和伊匹單抗聯合療法。藤村副教授表示：「對於在短短8周内就得出了這樣的結果，我們也感到很驚訝。目前有多家醫院表示希望繼續操作該試驗。明年，我們希望在14～15個設施進行Ⅲ期試驗」。
製藥企業無法實施的新模式
宮田教授出於與冶癒黑色素瘤完全無關的目的，從數千種化合物中合成了PAI-1抑制劑。八幡教授出於知識好奇心，使用PAI-1抑制劑闡明瞭PAI-1在癌症中的作用。藤村副教授則基於八幡教授的研究成果，解決了自己正在研究的臨牀課題。研究者透過想和合作能夠最大限度發揮各自的能力，實施了製藥公司無法實施的藥物發現。此次的成果不僅具有重要的科學和臨牀意義，還展示了一種只有在學院才能實施的新模式。
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
