日本金澤大學癌症進展控制研究所的後藤典子教授和帝京大學尖端綜合研究機構的岡田康司教授、東京大學研究生院醫學系研究科的田邊真彥純教授等的研究團隊與京都大學、東京醫科齒科大學、神奈川縣立癌症中心等共同發表研究成果稱，確定了導致乳房癌復發的終極因數細胞，併成功地在癌症幹細胞的細胞羣中發現並提取出了對抗癌藥物等表現出抗藥性的亞羣，還應答了可透過強心苷殺死這些細胞。這一研究成果有望促進開發能夠預防乳房癌復發的冶癒方法。相關成果已刊登在國際學術雜誌《journal of clinical investigation》11月15日號上。
術前全身冶癒後的殘留癌細胞爲高表達NRP1和FXYD3的祖先癌症幹細胞羣。（供圖：金澤大學）
乳房癌是全球女性中最常見的癌症，最新統計資料顯示，每9名日本女性中就有1人罹患乳房癌。乳房癌也是女性的癌症死亡終極因數中排名第2位的疾病。儘管由於診斷技術和分子靶向藥物的進步，可以治癒的乳房癌病例數量不斷增加，但衆所周知，乳房癌很容易轉移和復發。
乳房癌分爲幾種亞型，針對女性激素接受者（雌激素接受者和孕激素接受者）和細胞表面接受者HER2（人表皮成長因子接受者-2）陽性的癌症已開發出分子冶癒藥物，並有望獲得良好的冶癒效果。但另一方面，對於這3種接受者均爲陰性的三陰性乳房癌，目前尚無有效的分子靶向藥物。
此外，對於三陰性乳房癌，使用抗癌藥物或分子靶向藥物的術前全身冶癒（NAC）被作爲標準冶癒法，但研究發現，具有NAC抵抗性的病例復發和轉移率約提高2倍，預後有所不同。
本次，研究團隊提出了NAC後隱藏在癌症幹細胞羣中的冶癒抵抗性最強的癌症幹細胞亞羣（dtps：drug tolerant persisters）是導致冶癒後復發和轉移的終極因數的假說。
此前，研究團隊曾發表報告稱，可以使用細胞膜蛋白質神經纖毛蛋白1（nrp1）和igf1接受者（igf1r：胰島素樣成長因子1接受者）富集癌症幹細胞。
研究人員針對來源於三陰性患者的癌症組織，使用nrp1和igf1r抗體富集了癌症幹細胞，並利用單細胞RNA測序，全面分析了每個細胞中表達的基因。
結果發現，這些癌症幹細胞羣可分爲5個簇。特別是被分類爲簇1和簇2的癌症幹細胞表現出了與被認爲會引起三陰性乳房癌的乳腺祖細胞高度相似的特性。此外，還發現這些幹細胞對各種抗癌藥物最具冶癒抵抗性。
研究人員將這些幹細胞命名爲祖先癌症幹細胞，透過進一步的分析發現，其在細胞膜上強烈表達FXYD3，且可以用相同抗體提取。
FXYD3具有保存將Na離子排出細胞外，並將K離子吸收進細胞内的Na-K泵在細胞膜上免受活性氧影響的功能。
研究人員將強心苷（Na-K泵抑制劑，用於冶癒心力耗竭）給予祖先癌幹細胞後，發現祖先癌幹細胞的冶癒抵抗性降低，且可以被抗癌藥物殺死。另外還證實，實際上FXYD3在NAC抵抗性乳房癌細胞中強烈表達。
將乳房癌移植到小鼠活體內，並類比NAC用紫杉醇（抗癌藥物）和哇巴因（強心苷）進行冶癒後發現，隨着時間的推移，腫瘤的形成被顯著抑制，且FXYD3陽性的祖先癌細胞消失。
研究人員認爲，透過在NAC中將聯合使用強心苷或FXYD3靶向冶癒和抗癌藥物，有可能將NAC抵抗性轉變爲NAC敏感性。如果投入實際應用，將有望抑制復發和轉移，有助於改善患者預後。
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
雜誌：Journal of Clinical Investigation
論文：FXYD3 functionally demarcates an ancestral breast cancer stem cell subpopulation with features of drug-tolerant persisters
DOI：10.1172/JCI166666
