岩手大學理工學部的尾崎拓副教授等的研究團隊與弘前大學共同發表研究成果稱，闡明瞭局部存在於粒線體中的酶蛋白——「鈣蛋白酶-5（Calpain-5）」可以激活促進發炎反應的分子，從而導致腦缺血再灌注傷害。研究發現，在小鼠腦細胞中，粒線體的鈣蛋白酶-5比細胞質的鈣蛋白酶-5更主動地參與發炎反應。在人腦梗塞部位周圍的細胞中，鈣蛋白酶-5的表達量也出現增加。該研究成果有望促進抑制再灌注傷害藥物的開發。相關成果已發表在國際學術雜誌《Biochimica et Biophysica Acta-General Subjects》11月9日號上。
圖1鈣蛋白酶-5高表達的人腦梗塞區域周邊部分染色圖（棕色區域的鈣蛋白酶-5含量高）（供圖：岩手大學）
在腦梗塞和心肌梗塞中，血流量會減量（缺血），爲了防止由此引起的細胞死亡，在出現動脈硬化或血栓時，會透過快速手術或血栓溶解藥物進行冶癒，使血流恢復正常。另一方面，伴隨血流恢復（再灌注），會引發發炎反應，由此造成的再灌注傷害比缺血時更爲廣泛。在這種缺血再灌注傷害中，未因缺血受損的細胞也會因再灌注而受損，尤其是神經細胞特別容易受到這種傷害，從而加劇病情惡化。然而，缺血再灌注傷害的詳細機制目前尚未明確。
鈣蛋白酶是一種鈣依賴性半胱胺酸中性蛋白酶，人類中已發現15種類型。
在此之前，研究團隊已經發現，在細胞内功能不明的鈣蛋白酶-5局部存在於粒線體中，且相比同樣存在於細胞質中的鈣蛋白酶-5而言其對鈣訊號更敏感。此外還證實，在內質網壓力程序中，粒線體中的鈣蛋白酶-5會激活促進發炎反應的Caspase-4（半胱胺酸蛋白酶蛋白-4），但尚不清楚鈣蛋白酶-5在生物活體內是否也參與發炎反應。
圖2本研究揭示的缺血再灌注傷害的細胞内分子機制模式（供圖：岩手大學）。
因此，在本研究中，研究團隊分別分離了小鼠大腦中的細胞質和粒線體的鈣蛋白酶-5，並比較了各自的鈣反應。結果發現，粒線體鈣蛋白酶-5的反應速度更快，且更主動地發揮功能。
此外，在腦梗塞模式小鼠的大腦中，發現粒線體鈣蛋白酶-5在再灌注後初期就被激活。免疫組織化學染色顯示，粒線體鈣蛋白酶-5主要在神經細胞中表達。
爲了研究鈣蛋白酶-5在神經細胞中的功能，研究人員對小鼠海馬源神經細胞株中鈣蛋白酶的功能進行抑制後發現，參與發炎訊號傳導和誘導細胞死亡的Caspase-11（酶）的活化受到抑制。目前已知，Caspase-11的活化可透過細胞内GSDMD蛋白的裂解誘發發炎等。
此外，還發現鈣蛋白酶-5在人腦梗塞患者的梗塞部位周圍神經細胞脫落區域獨特性高表達，其後發現在神經膠細胞的星狀神經膠細胞中同樣高表達。
研究人員據此認爲，神經細胞中的粒線體鈣蛋白酶-5在大腦缺血再灌注傷害的初期就已發揮作用，並在末期促進星狀神經膠細胞的組織傷害。
尾崎副教授表示：「我們目前正在努力尋找能夠獨特性抑制鈣蛋白酶-5的化合物。致力於在腦梗塞發生後，透過與血栓溶解藥物等並用成爲抑制缺血再灌注傷害的特殊藥物。粒線體被認爲起源於細菌，並在人類演化程序中融入和共生，但與哺乳動物共生有什麼好處呢？今後我們將繼續操作研究，闡明人類與粒線體之間的關係」。
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
雜誌：Biochimica et Biophysica Acta - General Subjects
論文：Role of calpain-5 in cerebral ischemia and reperfusion injury
URL：doi.org/10.1016/j.bbagen.2023.130506
