日本國立精神與神經醫療研究中心（NCNP）神經研究所病態生化研究部的星野幹雄部長、出羽健一博士（現理化學研究所腦神經科學研究中心）和東北大學研究生院藥學研究科的有村奈利子副教授等的研究團隊透過研究闡明，與唐氏綜合症相關基因產物DSCAM透過去除突觸内過量的麩胺酸後，能參與健全的突觸功能、神經發育和小腦運動學習。星野部長表示：「本次，透過給失去DSCAM的小鼠給與利魯唑（ALS冶癒藥物），小腦的學習功能得到改善。今後有望透過控制麩胺酸轉運體促進神經精神病疾患的冶癒」。相關成果已刊登在《Nature Communications》上。
本次研究的示意圖（使用BioRender製作，出自NCNP新聞稿）
在腦神經廻路的突觸傳導中，資訊是透過神經遞質麩胺酸釋放到突觸間隙來傳遞的，除了傳遞所需的麩胺酸外，多餘的麩胺酸會被周圍的細胞迅速回收。然而，如果麩胺酸未被回收而殘留下來，則會傷害突觸功能，導致癲癇、精神病疾患和發育障礙。
回收麩胺酸的麩胺酸轉運體如何在突觸中積聚並有效回收過量的麩胺酸，其分子機制尚未闡明。
研究團隊發現DSCAM在小腦神經元中表達，尤其集中在普金斯細胞形成的突觸中。之後，還發現在DSCAM基因剔除小鼠中，普金斯細胞上形成的突觸（平行纖維突觸）的麩胺酸回收受到阻礙。研究已知存在於伯格曼膠質細胞（星狀神經膠細胞的一種）細胞膜上的麩胺酸轉運體——GLAST分子在突觸處回收過量的麩胺酸中發揮作用。並發現敲除小鼠中GLAST在突觸的積聚受到阻礙。
詳細分析結果顯示，普金斯細胞膜上的DSCAM蛋白透過其胞外區域與伯格曼膠質細胞膜上的GLAST結合，將GLAST吸引到突觸側並使其積聚。當DSCAM丟失時，因伯格曼神經膠細胞上的GLAST無法在突觸附近積聚，從而無法有效回收過量的麩胺酸。這不僅會導致突觸的正常功能失落，也會導致小腦突觸的發育因麩胺酸的逸散而受損，還會傷害小腦的運動學習功能。
此外，研究團隊還發現，給予麩胺酸轉運體促進藥物利魯唑能改善小腦突觸的發育。
今後，不僅限於小腦，研究團隊還將繼續操作驗證類似的功能是否也存在於大腦皮層等中，從而闡明唐氏綜合症的精神和精神官能症狀以及DSCAM基因突變引起的精神病疾患的病理機制。
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
雜誌：Nature Communications
論文：Neuronal DSCAM regulates the peri-synaptic localization of GLAST in Bergmann glia for the functional synapse formation
DOI：10.1038/s41467-023-44579-z.
