東京醫科齒科大學生物材料工程學研究所診斷治療系統醫學工程學領域的梶弘和教授與堀武志助教發表研究成果稱，該團隊與日本東北大學研究生院醫學系研究科的有馬隆博名譽教授以及熊本大學發生醫學研究所的岡江寬明教授等人合作，利用人胎盤幹細胞成功製作出了模擬人胎盤細毛結構等特徵的胎盤類器官（微型器官），並基於此成功開發出了片狀胎盤屏障模型。研究證實，對於從孕婦到胎兒的物質轉移問題，該模型能夠實現與真實胎盤同等程度的定量評估。該模型有望實際應用於評估病毒、細菌、藥劑等對胎兒的影響。相關研究成果已發表在國際學術期刊《Nature Communications》的2024年2月8日刊上。
梶 弘和（右）與堀 武志（左）。分別為東京醫科齒科大學生物材料工程學研究所 診斷治療系統醫學工程學領域教授及助教（供圖：東京醫科齒科大學）
圖1 藥物經由胎盤向胎兒轉移的示意圖
胎盤的細毛表面具有合細胞本體滋胚層細胞，它是阻擋異物的主要屏障。但是孕婦服用的藥物中，某些成分能夠透過這道胎盤屏障，對胎兒產生不良影響。（供圖：東京醫科齒科大學）
圖2 利用人胎盤幹細胞製作的胎盤類器官（左）、胎盤屏障模型正視圖（中），胎盤屏障模型側視圖（右，上部紅色細胞為屏障細胞）（供圖：東京醫科齒科大學）
儘管人類的胎盤在保護胎兒免受藥物和病毒等異物相害作用方面起著關卡（屏障）作用，但部分病毒或藥物仍可穿過胎盤影響到胎兒。人類胎盤的内部具有細毛，細毛表面的屏障細胞負責選擇藥物等物質是否轉移到胎兒體內。為了開發出能夠最大限度地減少對胎兒產生不利影響風險的藥物，需要對轉移量進行定量評估。
然而，不同物種的胎盤構造差異較大，難以通過動物實驗來評估人類胎盤的功能。且真實人類胎盤的評估系統不僅結構複雜，而且胎盤的供應也存在困難。此外，迄今為止開發的胎盤細胞培養模型是由胎盤細毛癌細胞培養而來，所以無法斷言其能否準確進行評估。
東北大學的研究團隊在2018年成功培養出了人胎盤幹（TS）細胞，並證實了其能夠長期穩定地保持未分化狀態，可以分化出具有激素分泌作用的合細胞本體滋胚層細胞（屏障細胞）和具有浸潤能力的細毛外滋胚層（EVT）細胞等細胞。然而，長期穩定地單獨培養屏障細胞仍然是一個難題。
為此，研究團隊探索開發了與真實胎盤相似、能夠讓屏障細胞和位於其下方的細胞滋胚層細胞共存的類器官。通過尋找培養條件，研究人員確認了使用洋菜粉和三種培養基可以培養製作出球形類器官，並由此成功製作出了屏障細胞位於表面、未分化細胞層積在内部的胎盤類器官。
研究證實，此次開發的人胎盤類器官具備分泌維持妊娠所需的hCG的能力，以及屏障細胞特有的融合能力。研究人員通過電子顯微鏡觀察進一步發現，類器官表面存在的微絨毛的形狀也與真實胎盤相似。
另一方面，球狀類器官存在著難以對化合物進行定量評估的問題。
為此，研究團隊通過應用人胎盤類器官的製作條件，嘗試使用了插入柱型孔口板將胎盤類器官進行片狀排列的胎盤屏障模型。這種孔口板具有在其中空部位配置柱狀結構的雙重新框架造，從而可以在柱狀結構的底部培養片狀胎盤屏障模型。將評估對象的溶液注入雙重新框架造的下方面板，並分析經由胎盤屏障模型傳遞至上方面板的溶液，便可以定量評估物質的透過性。
實驗結果顯示，培養的片狀細胞完全覆蓋了柱狀構造的底部，且具有屏障細胞層、胎盤幹細胞層和內皮細胞層三重新框架造，並在屏障細胞表面確認到了微絨毛的形成。
研究人員將此次開發的胎盤屏障模型和使用真實胎盤的評估系統的功能進行了比較，得到了同等水平的結果。該模型不僅具有對右轉糖酐的粒徑產生的相似透過性，還與真實胎盤一樣，再現了對安替比林（一種止痛藥）和咖啡因等的易透過性，和對草甘膦（一種農藥）的難透過性。
今後研究團隊將以早期應用為目標，向製藥企業等機構推介成果，此外還將探討最適化模型形狀等課題，且關於此次開發的人胎盤類器官具體相當於妊娠的哪個階段的器官等基礎研究也將推進。
堀助教表示：「此次開發的胎盤屏障模型有望成為一種有用的細胞培養模型，可用於揭示病毒或細菌等經由胎盤對胎兒產生的影響，胎兒期的物質傳輸以及胎盤形成和成熟過程等。此外，它還有望對藥物開發，以及代替動物實驗的藥物安全性評估做出貢獻。」
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
雜誌：Nature Communications
論文：Trophoblast stem cell-based organoid models of the human placental barrier
DOI：doi.org/10.1038/s41467-024-45279-y
