名古屋大學研究生院醫學系研究科綜合生理學領域的大屋愛實助教、中村佳子講師、中村和弘教授組成的研究團隊與大阪大學醫學部附屬動物實驗設施、東京大學醫學科學研究所等合作，共同發表研究成果稱，明確了年齡增長型肥胖（中年發胖）的腦内機制。研究人員利用大鼠模式，對具有抗肥胖功能的黑皮質素4型接受者隨年齡增長而發生的變化進行調查發現，該接受者定位於下視丘神經細胞的初級纖毛上，而纖毛會隨年齡增長而縮短。研究證實，侷限飲食量可以抑制這種縮短。這一發現或將有助於預防肥胖及其相關疾病。相關研究成果已發表在3月7日的國際學術期刊《Cell Metabolism》上。
下視丘神經細胞上的初級纖毛縮短會導致黑皮質素4型接受者（MC4R+）減量，從而導致中年期肥胖。（供圖：名古屋大學中村和弘教授）
肥胖與糖尿病、高血壓等多種生活習慣病相關，其增加已成爲全球性問題。當活體內脂肪蓄積時，白色脂肪細胞分泌瘦素並作用於下視丘，下視丘分泌的黑皮質素（MC：飽腹訊號分子）被黑皮質素4型接受者（MC4R）接受時，就會激活神經廻路，增加代謝率和產熱量並減量飲食量，從而表現出抗肥胖效果。儘管年齡增長型肥胖的終極因數之一被認爲是隨年齡增長全身的代謝下降所致，但其機制一直不清楚。
爲此，研究團隊將重點放在了存在於大腦下視丘中，具有抗肥胖功能的MC4R上。首先，當給9周齡（年輕）和6月齡（中年）大鼠施加寒冷刺激時，發現年輕大鼠表現出產熱反應和能使產熱的褐色脂肪細胞活動強化的心血管反應。而中年大鼠的這些反應則較弱，並且對MC的敏感度也降低了。
爲了探究其終極因數，研究人員調查了年齡增長引起的MC4R在腦内的分佈變化。研究人員使用了新開發的抗體，透過視覺化大鼠大腦的MC4R蛋白，發現了MC4R定位於下視丘室旁核和下視丘背内側核部分，特別是其中神經細胞的初級纖毛上。初級纖毛被認爲是絕大多數正常細胞具有的天線結構，可以接收各種訊號分子。
透過研究3周齡、9周齡、15周齡、24周齡大鼠的初級纖毛，研究人員發現，隨年齡增長，初級纖毛會縮短。
在正常飲食、高脂飲食、侷限飲食（正常飲食的60%）條件下，研究人員對初級纖毛隨年齡增長的變化進行調查後發現，高脂飲食時，初級纖毛的縮短比正常飲食時更快。而在侷限飲食時，縮短被明顯抑制，這表明初級纖毛的長度與代謝量存在相關。
此外，研究人員對9周齡的年輕大鼠的初級纖毛進行人爲縮短操作，發現大鼠因代謝下降、食慾增加、體重和體脂率增加而變爲肥胖狀態。研究應答，該大鼠在寒冷刺激下代謝難以擧升，也表現出肥胖患者中出現的瘦素抵抗性。
同時，爲了研究初級纖毛的縮短機制，研究人員還對瘦素接受者突變而表現出基因型肥胖的大鼠展開調查。結果發現，與預想相反，該大鼠的初級纖毛較長。
根據這一結果，研究人員推測瘦素和黑皮質素訊號本身可能導致MC4R定位的初級纖毛縮短，並對此進行了驗證。
研究人員對野生型大鼠侷限飲食來抑制纖毛縮短，同時在其腦室内長期注射瘦素5周，結果發現初級纖毛出現了具有統計學意義的顯著縮短。這表明，長期的瘦素作用會促進初級纖毛縮短，導致陷入肥胖的惡性循環。
此外，研究人員還進一步對18月齡的高齡小鼠侷限飲食，結果在正常飲食條件下縮短的初級纖毛長度得以恢復。研究還證實，透過基因操作技術可以抑制纖毛縮短和體重增加。
據稱，初級纖毛隨年齡增長而縮短的現象被認爲也發生在其他沒有MC4R的初級纖毛中，這還可能是導致各種疾病的終極因數。
中村和弘教授表示：「未來，我們將努力開發根本性的醫療方法，包括開發在未病階段預防生活習慣病的技術，以及從根本上預防和冶癒肥胖的方法。同時，我認爲未來有必要驗證此次研究的結果是否也適應於人類。」
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
雜誌：Cell Metabolism
論文：Age-related ciliopathy: obesogenic shortening of melanocortin-4 receptor-bearing neuronal primary cilia
DOI：10.1016/j.cmet.2024.02.010
