九州大學的中山敬一主幹教授與白石大智（研究生），金澤大學的西山正章教授、藤田醫科大學的宮川剛教授、長浜生物科學技術大學的白井剛教授等人組成的研究團隊發表研究成果稱，解析出了自閉症發病的新型分子機制。該研究針對自閉症患者CHD8基因上的誤義突變使用了6項預測評分，對特徵進行了提取和分類，並進一步透過在幹細胞和小鼠個體中導入高評分突變，應答了出現神經相關基因表現減量以及神經細胞分化障礙等變化。該成果有望爲冶癒方法的開發和自閉症發病的風險預測做出貢獻。相關研究成果已於3月5日發表在國際學術期刊《Molecular Psychiatry》上。
圖1 只有高評分突變會導致分子活性受損和小鼠的自閉症特徵行為（供圖：九州大學）
自閉症是一種以「人際交流障礙」和「活動及興趣範圍的顯著侷限性」爲主要特徵的神經發展疾患，其根本的冶癒方法和準確的診斷方法尚未確立。
近年來，以自閉症患者爲物件實施的大規模基因突變調查已經發現，CHD8基因上的基因突變數量最多。目前，已有研究報導了自閉症患者中存在的291個CHD8基因突變，同時也有大量的研究致力於關注CHD8蛋白質量的減量。然而，這種減量是由諸如無義突變和框移突變等基因突變引起的，而在CHD8基因突變中，大多數是由單個氨基酸變化引起的誤義突變。
此次研究團隊旨在分析誤義突變如何參與自閉症的發病。
研究人員首先利用6項預測評分對CHD8基因上已報告的所有誤義突變進行了特徵的提取和分類，結果發現，CHD8基因的誤義突變大致可以分爲高評分組和低評分組。
爲了揭示這些突變是以何種機制參與自閉症發病的，研究人員將多個代表性突變分別導入幹細胞和小鼠個體進行分析。結果表明，導入高評分突變的幹細胞中，神經相關基因表現減量，神經細胞的分化受到阻礙。
此外，研究人員還在導入高評分突變的小鼠中觀察到了焦慮增加和社交行為異常等自閉症樣行為。在引起小鼠自閉症樣行為的突變中，有些伴有CHD8蛋白活性受損，有些則不然。這表明高評分突變可能以多種分子機制引發自閉症。
另一方面，低評分突變對所有蛋白的活性、細胞的分化、小鼠的行為都沒有影響。這表明，目前已被報導的CHD8基因上的突變中，也包括並不直接參與自閉症的發病的突變。
透過使用本研究中採用的評分系統，有望提高自閉症發病風險預測和診斷的準確率。
中山主幹教授表示：「我們已知許多精神病疾患都與多種基因異常有關，而部分自閉症是由單一基因異常引起的。CHD8基因已被發現是自閉症突變頻度最高的基因。儘管我們曾在世界上首次發表CHD8基因缺失的小鼠表現出自閉症特徵行為（Nature 2016年），但人類的CHD8基因異常通常不是缺失，而是微小的點突變。這些微小的異常是如何引發自閉症的，過去並不明確。本研究揭示了其中的機制，更加接近了自閉症的病因，我認爲這將有助於將來開發自閉症的冶癒方法。」
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
雜誌：Molecular Psychiatry
論文：The complex etiology of autism spectrum disorder due to missense mutations of CHD8
DOI：10.1038/s41380-024-02491-y
