G蛋白耦聯接受者（GPCR）是一種重要的藥物研發靶點。市面上32％的藥物以GPCR爲靶向蛋白，全球銷額排名前20的藥物中有8種以GPCR爲靶點。
日本理化學研究所（以下簡稱「理研」）生命功能科學研究中心的島田一夫團隊負責人、今井駿輔上級研究員、白水美香子團隊負責人等組成的研究團隊，成功闡明瞭作爲GPCR的一種、μ阿片接受者（MOR）透過變構調節劑被激活的機制。島田表示：「此前雖然已知變構調節劑可以提高MOR的活性，但並不清楚其終極因數。透過運用此次發現的機制，我們將能夠開發出最佳變構調節劑。」相關研究已經發表在《Nature Communications》期刊上。
理研生命功能科學研究中心的島田一夫團隊負責人（左）和今井駿輔上級研究員在記者發佈會上介紹研究成果。
MOR是嗎啡等阿片類鎮痛藥的作用靶點，但由於其副作用，業界期待儘可能用低劑量來提高療效。2013年，作爲MOR的變構調節劑，BMS986122被相關研究提出，但其作用機制此前並不明確。
GPCR藥物包括阻斷基底活性的反向促效劑、常規阻斷劑、部分促效劑以及顯示最大活性的完全促效劑。變構調節劑與完全促效劑結合使用時，可以進一步提高GPCR活性。
研究團隊此前已經透過溶液NMR法分析發現，MOR處於非激活態、部分激活態和完全激活態三種結構之間存在動態平衡，其豐度比隨着結合在細胞外周口袋的藥物而變化。此外，他們還發現，BMS986122與MOR結合後，部分激活態結構的豐度比減量，完全激活態結構的豐度比增加，從而提高了MOR的活性。然而，其中具體的結構變化尚未被闡明。
此次，研究團隊首次確定了BMS986122與完全活化劑結合狀態下的MOR、G蛋白化合物的低溫電子顯微鏡結構。觀察結果表明，BMS986122雖然與MOR的跨膜螺旋3的細胞膜側結合，但與未結合時相比，並未觀察到顯著的結構變化。但是，研究觀察到第167位的精胺酸（編碼爲R167，存在於跨膜螺旋3中）與第254位的酪胺酸（編碼爲Y254，存在於跨膜螺旋5中）側鏈之間的密度，比未結合時略強。
由此，研究人員發現，當將第254位的酪胺酸置換爲苯茚二酮，R167與Y254的相輔作用消失時，激活狀態也隨之消失。透過對NMR進行詳細觀察發現，變構調節劑從細胞膜側與MOR的跨膜螺旋3結合，可使面向分子内部的R167更容易與Y254相輔作用，進而導致由這些殘基相輔作用引起的跨膜螺旋6的開放完全激活態結構趨於穩定，增加了其豐度比，從而提升了MOR的活性。
今井上級研究員表示：「透過使用NMR觀察動態變化，我們解明瞭激活機制中的橫向相輔作用。雖然有研究報告稱其他GPCR沒有結構變化，但透過這種方法仍有望開發出新的GPCR靶向藥物。」
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
雜誌：Nature Communications
論文：Structural and Dynamic Insights into the Activation of the μ-Opioid Receptor by an Allosteric Modulator
DOI：10.1038/s41467-024-47792-6
