順天堂大學醫學部内科學教室與循環器内科學講座的勝海悟郎特任助教和該校研究生院醫學研究科循環器内科學的南野徹教授的研究團隊發表研究成果稱，糖尿病冶癒藥物SGLT2抑制劑具有清除老化細胞的作用，並闡明瞭其作用機制。研究發現，服用該抑制劑的小鼠活體內的老化細胞被清除，隨着年齡增長出現的衰弱病徵也得到了改善。研究證實，透過從動脈粥樣硬化病竈中清除風化作用細胞，動脈粥樣硬化斑塊得以等比縮小，早衰老症小鼠的壽命得以延長。該成果有望應用於各種年齡增長相關疾病的冶癒藥物。相關成果已發表在國際學術期刊《Nature Aging》5月30日號上。
圖1：SGLT2抑制劑清除老化細胞的機制（供圖：順天堂大學）
SGLT2抑制劑可激活負責清除老化細胞的免疫系統，透過清除老化細胞，從而改善慢性發炎。
伴隨着反復的細胞分裂，那些發生染色體傷害的細胞會停止分裂併成爲老化細胞，作爲自我消除癌症的抑制機制，積累的老化細胞會分泌SASP因子（發炎分子）會激活免疫系統。然而，隨着年齡增長或疾病隊形變換，這種激活功能會下降並導致組織慢性發炎進而引發各種與年齡增長相關的疾病。小鼠實驗表明，清除老化細胞具有延長壽命和抑制癌症的作用，目前全世界都在推進開發獨特性清除老化細胞的藥物。
此前已有研究成果表明，侷限熱量攝入可以延長各種動物的壽命，還能抑制老化細胞的積累。
因此，此次研究團隊研究了已用於糖尿病冶癒的SGLT2抑制劑是否可以類比熱量侷限的效果。該抑制劑可透過促進糖分從尿液排出，降低血糖水平。
在實驗中，研究人員給高脂肪食物餵養8-10周的肥胖小鼠在短期内服用了SGLT2抑制劑。
圖2：老化細胞清除藥物的效果（供圖：順天堂大學）
經驗證，SGLT2抑制劑可以清除老化細胞，改善與肥胖相關的糖尿病和動脈硬化，以及與年齡增長相關的衰弱，並延長早衰老小鼠的壽命。
結果表明，儲存在内髒脂肪中的風化作用細胞被清除，發炎也得到改善。血糖水平下降，糖耐量受損和胰島素抵抗也得到改善。但對於胰島素冶癒則沒有這種效果，在老化細胞中直接添加SGLT2抑制劑也未能獲得這種效果。此外，給中年小鼠服用SGLT2抑制劑並觀察其對運動能力的影響時，發現衰弱的進展受到抑制。對早衰老小鼠用藥後，明顯觀察到壽命的延長。
爲了闡明這一機制，研究人員重點研究了SGLT2抑制劑給藥引起的代謝變化。透過對代謝物的代謝組學分析發現，在給藥後可快速激活AMPK（腺苷酸活化蛋白激酶）的AICAR迅速增加。此外，AMPK激活會抑制高度惡性的老化細胞中表達升高的免疫檢查點分子（PD-L1）。研究發現，SGLT2抑制劑可以激活負責清除老化細胞的免疫系統，並促進老化細胞的清除。
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
雜誌：Nature Aging
論文：SGLT2 inhibition eliminates senescent cells and alleviates pathological aging
DOI：10.1038/s43587-024-00642-y
