日本東北大學研究生院醫學系研究科的關根弘樹副教授和本橋Hozumi教授等人的研究團隊與東京大學、九州大學等共同發表研究成果稱，發現了一種對長期持續無氧狀態做出反應的氧感應機制——「PNPO-PLP控制系統」。該研究團隊使用小鼠的巨噬細胞進行實驗發現,無氧狀態長期持續會導致發炎的加重，而維生素B6會以PNPO酶爲媒介，依賴氧濃度轉化爲活化維生素B6（PLP：磷酸吡哆醛），從而控制發炎細胞的功能。鑑於長期持續的無氧狀態與老化、癌症、呼吸系統疾病等有關，該成果有望促進這些疾病的預防和冶癒方法的開發。相關研究成果已於5月31日發表在國際學術期刊《Nature Metabolism》上。
圖 PNPO-PLP路徑。在氧濃度較高的環境中，PNPO的作用促進了PLP的生成。而這又進一步促進了需要PLP的超硫含量子的生成。當氧濃度持續較低時，PNPO的作用受到抑制，PLP逐漸減量，超硫含量子的數量也隨之減量。在巨噬細胞中，這會導致劇烈的發炎反應反應長時間持續。
因缺血等引起的急性缺氧反應和「PHD-HIF控制系統」有關。HIF（缺氧誘導因子）的發現等研究成果獲得了2019年諾貝爾生物學或醫學獎。然而，此前人們並不清楚該控制系統是否也與長期持續的缺氧有關。
爲此，研究團隊使用小鼠的巨噬細胞驗證了短期缺氧（急性缺氧）和長期缺氧（慢性缺氧）條件下發炎反應是否會發生變化。研究人員分別在正常氧濃度、急性缺氧和慢性無氧情況下誘導小鼠的骨髓祖細胞分化爲巨噬細胞，並對經過發炎激活而獲得的激活巨噬細胞進行了全面的基因分析。
結果顯示，與正常氧濃度和急性缺氧時相比，慢性無氧情況下的發炎反應加劇。研究證實了促炎細胞介素的增加和抗炎細胞介素的減量。
爲了驗證慢性無氧情況下發炎反應的激活是否受PHD-HIF的控制，研究人員使用抑制了與該控制相關的HIF1a（缺氧誘導因子）的基因剔除小鼠進行了同樣的實驗。結果表明，發炎反應的激活並沒有被抑制，說明活性化透過另一種途徑發生。此外還證實，慢性無氧情況下溶體相關的基因表現及活性下降。這表明溶體參與了細胞内廢棄物的分解。
爲了查明慢性無氧情況下溶體的激活減量是如何發生的，研究人員對巨噬細胞中因慢性缺氧而波動的代謝物進行了調查。結果發現，與正常氧濃度時相比，慢性無氧情況下的活化維生素B6（PLP和吡哆醛）急劇減量。活化維生素B6是透過以氧爲受質的PNPO酶合成的，研究人員認爲，缺氧可能是導致活化維生素B6急劇下降的終極因數。
爲此，研究人員在慢性無氧情況下細胞内的PLP減量之後進行了供氧實驗，結果發現PLP出現了迅速合成。這一結果證實了抑制PNPO基因也會抑制PLP的合成。
PLP已知是多種酶必不可少的輔酶。本橋教授等人去年發現的參與發炎反應收束的因子——超硫含量子也是其中之一。此後他們研究了慢性無氧情況對超硫含量子生成的影響，結果發現，該條件下超硫含量子的數量減量。
研究還證實，慢性缺氧引起的溶體功能下降和發炎反應活化可以透過添加活化維生素B6和超硫含量子來進行抑制。實驗表明，在慢性無氧狀態下，氧依賴性合成的活化維生素B6和超硫含量子的數量會減量，過度發炎反應會持續。
此次的研究首次揭示了維生B6是一種對氧敏感的維生素。目前在日本市場上作爲補充劑銷售的維生素B6屬於非活化形式，簡單地攝入被認爲是沒有效果的。
據悉，研究團隊還考慮未來在患有慢性缺氧相關疾病的患者血液中調查發炎反應與維生素B6的相關。
關根副教授表示：「例如，老化引起的心肺功能低下等問題也會引起慢性缺氧，我們正在考慮這種慢性缺氧是否有加重發炎的風險。就此，我們希望有朝一日可以透過補充活化維生素B6或超硫含量子等物質來緩解伴有慢性缺氧疾病的病情。」
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
雜誌：Nature Metabolism
論文：PNPO-PLP Axis Senses Prolonged Hypoxia in Macrophages by Regulating Lysosomal Activity
DOI：10.1038/s42255-024-01053-4
