日本東北大學研究生院醫學系研究科皮膚科學領域的藤村卓副教授等人的研究團隊，針對傳統免疫檢查點抑制劑聯合療法無效的難治性惡性黑色素瘤（黑色素瘤）進行了新療法的II期臨牀試驗，並取得了25.9%（PPS）的高應答率且不良反應病例極少。相關研究成果已發表在期刊《British Journal of Dermatology》上。這種新療法是透過聯合使用東北大學宮田敏男教授等人開發的PAI-1抑制劑與免疫檢查點抑制劑實施的。據悉，研究團隊還將與東北大學創辦的初創公司Renascience合作，計劃在2025年實施新療法的Ⅲ期臨牀試驗，以獲得藥事批准並商業化。
圖1. 針對抗PD-1抗體無效的黑色素瘤採取TM5614·納武單抗（nivolumab）聯合療法總體分析集（FAS：Full analysis set）的總生存期爲273.3天（95%CI：209.7-337.0），無進展生存期爲174天（95%CI：114.4-232.9）（供圖：東北大學）
惡性黑色素瘤分爲淺表擴展型、肢端雀斑樣痣型、惡性雀斑樣痣型和結節型等4種類型，其中肢端雀斑樣痣型在歐美病例中的比例爲2%左右，但在日本病例中的比例則高達40%。目前在黑色素瘤初治中使用的免疫檢查點抑制劑包括抗PD-1抗體的Opdivo和Keytruda，以及聯合使用Opdivo+Yervoy三種。但由於肢端雀斑樣痣型黑色素瘤的體細胞突變數量比淺表擴展型少，抗PD-1抗體的冶癒效果不佳。
臨牀實務中也曾證實，抗PD-1抗體作爲初治藥物在日本患者活體內的應答率僅爲16%～22%，Opdivo+Yervoy聯合用藥的應答率爲41%，二者比例相比歐美患者的38%～44%、58%，相差非常懸殊。日本抗PD-1抗體無效案例也比歐美多。同時，在日本患者的冶癒中，Opdivo的3級及以上不良反應發生率爲12.5%，Opdivo+Yervoy聯合用藥時則爲59%。
在日本人的抗PD-1抗體無效案例中，Opdivo+Yervoy聯合療法的有效率爲10%～20%，且60%以上的患者出現了需要住院冶癒的不良反應。目前對於抗PD-1抗體無效病例的標準冶癒方案是，聯合使用Opdivo+Yervoy或單獨使用Yervoy。然而，這些療法在日本患者中的有效率都較低，分別爲13.5%、3.6%。針對抗PD-1抗體無效案例，迫切需要開發一種有效且安全的冶癒方法。
作爲日本全國7家醫療機構（東北大學、築波大學、都立駒込醫院、癌症研有明醫院、名古屋市立大學、近畿大學、熊本大學）參與的多機構合作研究，藤村教授的研究團隊於2021年9月至2023年3月期間，以34名抗PD-1抗體無效的晚期黑色素瘤患者爲物件實施了一項由醫學家主導的研究Opgivo與PAI-1抑制劑TM5614（Renasis提供）安全和有效性的II期臨牀試驗。
在試驗期間結束時，有27名患者成爲了符合方案集（PPS：protocol per set）分析的物件。儘管Opgivo和TM5614的聯合用藥時間很短，只有8周，但作爲主要評估專案的應答率達到了25.9%，大大超過了試驗開始時設定的20%的預期應答率。此外，在次要評估專案安全方面，無法排除與藥物存在因果關係的嚴重不良反應發生率爲7.7%，與作爲標準冶癒方案的Opzivo+Yervoy聯合用藥（55%～70%）或Yervoy單藥療法相比大幅降低。雖然Opgivo與TM5614的聯合用藥時間僅爲56天，但實驗結果顯示，探索性專案的無進展生存期達到了174天（95%CI：114.4~232.9），在聯合冶癒結束後約4個月的時間内，癌症進展停止，黑色素瘤冶癒核心藥物抗PD-1抗體重新開發端揮作用。延長聯合用藥時間有望進一步改善無進展生存期。
結果超乎想像，完全緩解實施在望
藤村教授表示：「日本人的黑色素瘤中約有一半是抗PD-1抗體無效的肢端雀斑樣痣型或黏膜型，其中只有三成具有冶癒黑色素瘤時可用的分子靶向藥物的目標基因突變。因此在臨牀實務中，抗PD-1抗體無反應時間的冶癒方法只能依據主治醫學家的判斷決定。但是，即使是其中唯一在臨牀試驗中顯示出效果的Opzivo·Yervoy聯合療法，也因爲療效不如早期冶癒好，嚴重的免疫不良反應多，存在許多主治醫師在是否選擇這種療法時猶豫不決的情況。在此背景下，此次開發的聯合療法不僅表現出了較高的短期應答率，而且在聯合用藥僅8周後，無進展生存期中位數就提高到了6個月，這一結果超出了我們的想像。表明由於TM5614解除了抗PD-1抗體的耐性，即使在TM5614聯合給藥結束後，半數病例的效果還持續了4個月以上。未來，爲了應答冶癒效果，我們計劃在III期臨牀試驗中將該冶癒組與安慰劑組進行比較，以應答療效對於生存的影響。如果III期臨牀試驗的結果與假說一致，我們認爲，這種療法可以使佔日本人黑色素瘤八成以上的、需要全身療法而又沒有現成療法的黑色素瘤得到完全緩解。」
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：British Journal of Dermatology
論文：Phase II, multicenter study of plasminogen activator inhibitor-1 inhibitor (TM5614) plus nivolumab for treating anti-PD-1 antibody-refractory malignant melanoma: TM5614-MM trial
DOI：10.1093/bjd/ljae231
