理化學研究所主導的國際聯合研究團隊成功在單細胞層面研究了人類雜異化輔助性T細胞的基因啟動子和增味劑，並系統性地闡明瞭這些雜異化輔助性T細胞是如何參與多種免疫疾病的發病程序的。此次解明的增味劑和靶向疾病基因等資訊，以及單細胞增味劑解析法（ReapTEC法）的碼已透過DDBJ公開，研發團隊負責人村川泰裕表示：「透過重新分析此前的基因表現和解析資料，就能鑑定出增味劑RNA，希望大家能充分利用這一成果。」該研究有望開發出自體免疫疾病和過敏性疾病的新療法。相關研究成果已發表在《Science》上。
圖1 輔助性T細胞增味劑活性圖譜的製作流程（提供：理化學研究所）
研究團隊開發出了獨特的在單細胞層面同時識別RNA轉錄起始點和解析啟動子及增味劑活性的方法（ReapTEC法），併成功將該方法應用於約100萬個人類輔助性T細胞，製作了輔助性T細胞增味劑活性圖譜。
增味劑就像激活靶向基因表現的開關。增味劑中濃縮了基因變異，而這些變異又透過改變基因的表達量而非質量來影響疾病的發病程序。
理研生命醫科學研究中心理研-IFOM癌症基因體學聯合研究團隊的小口綾貴子研究員（京都大學ASHBi特任研究員）、小松秀一郎客座研究員、村川泰裕團隊負責人（京都大學ASHBi教授）、自體免疫疾病研究團隊的鈴木亞香裏高級研究員、山本一彥團隊負責人（生命醫科學研究中心主任）、基因解析應用研究團隊的寺尾知可史團隊負責人等組成的國際聯合研究團隊，透過高精度捕捉RNA前端添加的帽結構所產生的訊號，研發出了能夠在單細胞層面識別RNA轉錄起始點，並同時解析增味劑和基因啟動子活性的方法。
研究團隊將該方法應用於從人體採集的約100萬個輔助性T細胞後，成功在每個輔助性T細胞中識別了動態變化的RNA轉錄起始點，並測量出了RNA的表達量。從而發現了此前從未報導過的稀有亞羣，揭示了輔助性T細胞的多樣性。此外，還在各亞羣中全面鑑定了活躍的基因啟動子和增味劑。在此基礎上還鑑定出超過6萬個在輔助性T細胞中活躍的增味劑，並製作了輔助性T細胞各亞羣的增味劑活性圖譜。
研究團隊透過GWAS（大規模基因體關聯分析），已經鑑定出數百個與各種自體免疫疾病和過敏性疾病相關的基因變異。透過將這些免疫疾病相關的基因變異位置與輔助性T細胞中活躍的增味劑區域進行重疊分析，發現輔助性T細胞的增味劑區域中高度集中着與多發性硬化症、系統性紅斑狼瘡、類風溼性關節炎、氣喘、發炎性腸病等自體免疫疾病和過敏性疾病相關的基因變異。此外，還鑑定出約600個具有免疫疾病相關基因變異的輔助性T細胞增味劑（疾病增味劑）。
增味劑透過與靶向基因在空間上接近來發揮作用。因此，研究團隊利用透過在核小體層面的高鹼基解析度上確定基因體的三維結構的Micro-C 方法的資料製作了400億條讀數的世界最高水平深度資料，從而全面確定了疾病增味劑的靶向基因。
研究團隊在確定了各個疾病增味劑的靶向基因，系統性解析了自體免疫疾病和過敏性疾病是透過何種分子途徑導致發病的，從而鑑定了多種新的疾病相關分子。例如，激活與發炎性腸病相關的增味劑可獨特性誘導IL7R基因的表達。事實上，IL7接受者抑制劑已顯示出對潰瘍性結腸炎的冶癒效果，目前正在進行第二階段的試驗。
在藥物開發靶點被認爲已經枯竭的情況下，透過此次研究方法鑑定出的新的免疫疾病相關分子羣，有望開發出新的分子靶向藥物、細胞療法以及個性化醫療等。
此次研究明確揭示了輔助性T細胞與自體免疫疾病及過敏性疾病的關聯。該研究同樣適用於與生活方式有關的病症、心血管疾病和精神病疾患等。此外，研究團隊還在推進對殺傷性T細胞和B細胞的解析，以及對腦部疾病相關增味劑區域的解析。
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
雜誌：Science
論文：An atlas of transcribed enhancers across helper T cell diversity for decoding human diseases
DOI：10.1126/science.add8394
