星藥科大學先端生命科學研究所的大竹史明副教授、森友紀（碩士生）、秋月慶乃（碩士生）等組成的研究團隊與東京大學開展合作並發表研究成果稱，全球首次發現了可提高從細胞内去除導致癌症等疾病蛋白質的「靶向蛋白質降解劑」藥劑效果的新原理。這一發現有望促進高效、高精度冶癒藥物的開發。相關成果已於7月2日發表在國際學術期刊《Nature Communications》上。
圖1 發現了針對癌症蛋白質降解劑的促進化合物（供圖：星藥科大學）
「靶向蛋白質降解劑」因其可以透過降解清除細胞内的特定致病蛋白質而備受關注。目前，以乳房癌和前列腺癌等疾病爲物件的降解劑臨牀試驗正在推進之中。
此次開發的降解劑利用了細胞内原本就具有的「泛素-蛋白酶體系統」，透過給細胞内不需要的蛋白質添加泛素標籤（標記），再由蛋白降解酶「蛋白酶體」進行降解。還利用了能將與致病蛋白結合的藥劑和與降解促進酶（泛素化酶）結合的藥劑連接在一起的混合型化合物，使致病蛋白質與降解促進酶相互靠近，強行引起泛素化並誘導蛋白質降解。
此次，研究人員使用了此次開發的降解劑的靶點物質之一「BRD4」的降解誘導劑，構建了一種高通量測定降解誘導的系統，並且探索到了一組促進BRD4降解的化合物。BRD4是一種能夠與染色質結合並召集基因表現所需化合物的蛋白質。一旦抑制了BRD4，基因就無法表達，癌細胞便會發生凋亡（細胞死亡）。
研究結果顯示，透過預先投用已知的抑制劑，可以提高蛋白質降解劑的效果。
研究團隊對這種機制進行分析後發現，靶向蛋白質與通常在細胞内結合的蛋白之間的結合被抑制，從而更容易形成降解所必需的復合體。
此外，使用多種類型癌細胞的實驗表明，投用這些抑制劑可以促進BRD4的降解，改變整個細胞的基因表現狀態，並促進癌細胞的凋亡（細胞死亡）。
該研究還首次發現，透過調整細胞内的環境，可以使其更易於靶向蛋白質降解，這種效果就會提高。
大竹副教授表示：「如果能透過明確蛋白質降解的根本性機制，來提高蛋白質降解劑效果的話，將來就有望開發出劃時代的新藥，拯救受癌症等疾病折磨的患者。此次的成果是森友紀和秋月慶乃兩位碩士生不懈努力的結果。」
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：Nature Communications
論文：Intrinsic signaling pathways modulate targeted protein degradation
DOI：10.1038/s41467-024-49519-z
