大阪大學微生物病研究所的柳谷稜特任助教和幸谷愛教授等人的研究團隊發表研究成果稱，與東海大學等的共同研究明確了對預後極差的罕見疾病「侵襲性NK細胞白血病（ANKL）」具有顯著療效的轉鐵蛋白接受者抑制抗體PPMX-T003取得療效的必要條件。研究團隊透過單細胞RNA測序法，發現氨基酸轉運體「LAT1」在冶癒敏感性細胞羣中獨特性高表達，顯示「LAT1」的表達有可能作爲該抗體冶癒效果的標誌物。相關研究成果已發表在國際學術雜誌《Leukemia》6月24日號上。
圖1：將導入螢光酵素基因的2種患者來源ANKL細胞（ANKL1、ANKL3）接種到免疫缺陷小鼠（NOG小鼠）活體內而建立的患者來源異種移植小鼠模式（PDX），對其進行抗轉鐵蛋白接受者抑制抗體PPMX-T003短脈衝給藥冶癒時的in vivo螢光酵素實驗（IVLA）結果。發光部位表示腫瘤細胞。冶癒前（IVLA1），大部分腫瘤細胞存在於肝臟中，冶癒後（IVLA2）腫瘤細胞基本上從肝臟中清除。然而，即使在冶癒後，腫瘤細胞仍然殘留於脾臟和骨髓等肝臟之外的區域。（供圖：大阪大學）
ANKL是一種多發於包括日本在内的亞洲及南美洲洲的年輕人，中位生存期不足51天的預後極差的難治性血癌。日本每年有記錄的該病患者人數僅爲11.2人，這使得冶癒方法的開發進展困難，且尚未建立標準冶癒方法。截至目前，僅抗癌藥物（L-天冬醯胺酸酶）被認爲是有效的，但該藥物對肝臟的負擔很大，因此很難在初期對發病時會出現嚴重肝傷害的患者足量給藥。
此前，研究團隊透過將人類ANKL細胞移植到免疫缺陷小鼠活體內，成功建立了ANKL模式小鼠。研究發現，ANKL細胞的增殖部位位於肝竇的微血管，鐵轉運蛋白「轉鐵蛋白」是細胞增殖必需的，以及給模式小鼠施用轉鐵蛋白接受者抑制抗體PPMX-T003顯示出極高的冶癒效果（顯著的體重恢復和生存期延長）。目前，研究團隊正在主導一項由多家機構醫師主導的臨牀試驗。而另一方面，關於該冶癒效果的生理機制此前一直存在許多未知之處。
此次，研究團隊發現，給模式小鼠施用PPMX-T003後，對位於肝臟的ANKL細胞顯示出較高的冶癒效果，但對肝臟以外，尤其是脾臟ANKL細胞的冶癒效果較低，並且會隨着藥物作用的減弱而復發。因此重點關注了微環境，旨在確定發揮冶癒效果所需的因素。
研究人員利用可以分析樣本中所含細胞的全部基因表現的單細胞RNA測序法，發現了冶癒後數量顯著減量的癌細胞（冶癒敏感性細胞羣）。分析結果表明，LAT1基因在該細胞羣中高度表達。「LAT1」是一種氨基酸轉運基因，這表明要發揮冶癒效果必須從細胞外吸收大量氨基酸。
PPMX-T003可透過降解癌細胞的DNA來誘導癌程式性細胞死亡。因此，當研究人員以DNA傷害爲指標用培養細胞驗證PPMX-T003的效果時，證實其被LAT1抑制劑減弱。之後，在模式小鼠中也證實LAT1抑制劑可以減弱給予PPMX-T003的效果。
除胎盤等外，LAT1在正常細胞中的表達非常有限。目前正在進行的醫師主導臨牀試驗在驗證PPMX-T003的安全和有效性的同時，還有望延長生存期。如果能夠延長生存期，之後選擇骨髓移植的可能性將會增大。
柳谷特任助教表示：「ANKL細胞在血竇中增殖，血竇是消化道中食物來源的營養物質被攝入肝臟之前的血管，因此擁有人體中最豐富的氨基酸等營養物質。研究發現，當豐富的氨基酸透過LAT1被攝入活體內時，癌細胞的增殖活性變得極高。而PPMX-T003要想發揮冶癒效果，就必須讓氨基酸透過LAT1被有效地攝入腫瘤細胞，並開啟增殖開關。該研究表明，LAT1有可能成爲預測冶癒效果的因子。」
幸谷教授表示：「侵襲性NK細胞白血病是一種非常罕見的血癌，血液内科也有很多醫學家對該疾病並不瞭解，對於這種疾病，我希望世界上有更多的人知道目前正由醫學家在主導臨牀試驗。」
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：Leukemia
論文：Amino acid influx via LAT1 regulates iron demand and sensitivity to PPMX-T003 of aggressive natural killer cell leukemia
DOI：10.1038/s41375-024-02296-6
