東京大學研究生院醫學系研究科的曾根原究人助教（大阪大學研究生院醫學系研究科招聘教員）、岡田隨象教授（大阪大學研究生院醫學系研究科教授、理研生命醫科學研究中心組長）與名古屋市立大學研究生院醫學研究科的矢野好隆醫院助教、杉浦真弓教授等人的研究團隊對臨牀上無法確定病因的不孕症進行了全基因體關聯分析，發現了主要組織相容性基因復合體（MHC）區域内的人類白血球抗原（HLA）基因遺傳多態型參與不孕症的生理機制。此外，透過分析基因體中的大規模拷貝數變異（CNV），發現細胞粘附分子鈣粘蛋白11（CDH11）基因與不孕症的發病有關。相關成果已發表在《Nature Communications》上。
圖1：不孕症的MHC區域精細圖譜（供圖：東京大學）
不孕症被定義爲「流產或死產兩次或以上的情況」，在日本，希望懷孕的夫婦中有5%罹患不孕症。已知的主要病因有抗磷脂抗體症候群、子宮畸形和夫妻染色體易位，但在所有病例中可以確定爲上述終極因數的僅約一半，而剩餘一半則病因不明。病因不明不僅會給冶癒帶來障礙，還會給患病夫婦造成心理負擔，因此闡明不孕症生理機制是生殖醫學的一大重要課題。然而，在以往的許多先行研究中，因研究參與者數量較少（不足200人），患者定義不統一，導致並未能得到具有恆定性的結果。
研究團隊利用在名古屋市立大學醫院就診的1728名不明終極因數不孕症女性患者的基因體資料，以及日本生物資料庫（Biobank Japan）中保存的2萬4315名對照組女性基因體資料，透過全基因體關聯分析，在MHC區域内發現了與不孕症發病相關的基因多態性（rs9263738）。此外，透過對MHC區域内疾病易感基因的詳細分析（精細圖譜），發現由多個HLA等位基因組成並在MHC區域内廣泛連鎖的HLA單倍型對不孕症的發病具有預防效果。
研究團隊還基於相同的基因體資料，檢測了基因體上存在的大規模CNV。特別是針對導致基因功能失落的CNV進行了分析，發現導致細胞粘附分子鈣粘蛋白11（CDH11）基因功能失落的CNV經常出現在不孕症患者中。
此次，針對不孕症，透過進行以往基因學研究前所未有的規模進行分析，闡明瞭HLA基因與不孕症發病相關的事實。妊娠是母親和胎兒兩個獨立個體共存的一種獨特的免疫學狀態，因此在區分自身和非自身方面發揮着核心作用的HLA分子在妊娠維持機制中的重要性一直受到討論，此次研究從大規模人類基因體分析的方面也證實了這一點。預計該研究將爲生殖免疫學在不孕症病理中的重要性提供論據，並極大地推進對病理的理解。此外，透過CNV分析發現的CDH11是一種在將滋胚層細胞固定到子宮內膜上發揮作用的分子，有望促進人們理解不明終極因數不孕症的病理。
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
【論文資訊】
期刊：Nature Communications
論文：Common and rare genetic variants predisposing females to unexplained recurrent pregnancy loss
DOI：10.1038/s41467-024-49993-5
