7月30日，京都大學醫生物學研究所的河本宏教授、川瀨榮八郎副教授、牧野晶子副教授等人組成的研究團隊與藤田醫科大學、大阪大學、國立成育醫療研究中心共同發表研究成果稱，成功製備出了一種用於冶癒新冠肺炎（COVID-19）的多功能幹細胞（ES細胞）來源的殺傷性T細胞製劑。該技術由京都大學主導並已申請專利。臨牀試驗將首先在藤田醫科大學針對癌症冶癒中的COVID-19難治性病例進行，目標是在約5年内達到實際應用水平。
圖1 本研究製備的殺傷性T細胞殺死表達電腦病毒蛋白的肺泡上皮細胞的情況（供圖：京都大學）
對於COVID-19目前仍沒有特殊藥物，特別是對老年人、患基礎疾病的人以及因癌症冶癒等終極因數導致免疫力低下的患者來說，它仍然是致命威脅。儘管抗體藥物已被研發出來，但它們僅在傳染初期有效，而且對變異毒株的效果會減弱。
免疫細胞之一的殺傷性T細胞會根據電腦病毒傳染細胞或癌細胞表面的抗原呈遞來識別、攻擊進而滅絕這些細胞。利用這一功能，目前已開發出激活、擴增患者自身T細胞並將其再注入人體的癌症療法，以及將嵌合抗原受體（CAR）導入患者自身外周血T細胞的CAR-T細胞療法，並已在部分癌症冶癒中取得效果，在包括日本在内的世界各國獲得了批准。
然而，迄今爲止的這些T細胞療法使用的是自體細胞，因此存在培養需要數週時間、細胞質量參差不齊、成本昂貴等問題。
爲了克服這些問題，河本教授等人自2004年以來一直致力於開發基於iPS細胞和ES細胞的殺傷性T細胞製劑的製備技術。
首先，爲了選殖能夠識別新冠電腦病毒傳染細胞的T細胞接受者（TCR），以及配對分組日本人中常見HLA類型的TCR，研究團隊對接種疫苗的健康人進行了HLA分型，並將攜帶日本人中常見的HLA-A2402或HLA-A0201的人作爲供體。
研究團隊從這些供體的外周血中提取單核球，並從中偏析出含量僅爲百分之幾的獨特性識別新冠電腦病毒S蛋白的T細胞，破解T細胞接受者的基因序列，最後成功獲得了對應HLA-A2402的3種TCR和對應HLA-A0201的兩種TCR。
爲了避免排斥反應，研究團隊透過基因編輯技術從HLA缺失的ES細胞中誘導再生了殺傷性T細胞，並使用逆轉錄電腦病毒將TCR基因導入其中。
爲了驗證製作的再生殺傷性T細胞的功能，研究團隊將製備的細胞與強制表達新冠電腦病毒S蛋白的肺泡上皮細胞株以1:1的比例混合培養，應答再生殺傷性T細胞在2至3小時後開始殺死這些強制表達新型冠狀病毒S蛋白的肺泡上皮細胞，並在大約12小時内殺死了90%的細胞。
由於製備的再生殺傷性T細胞缺失HLA，此不會受患者自身殺傷性T細胞的攻擊，從而獲得冶癒效果。研究發現雖然HLA缺失的殺傷性T細胞最終會被NK細胞攻擊，但仍有幾周的視窗期足以發揮冶癒作用。此外，類似的再生殺傷性T細胞也可以用iPS細胞中製備，但由於ES細胞的專利侷限較少，且研究團隊已經獲得了必要的專利，因此可以降低與冶癒費用相關的製造成本。
未來，研究團隊將透過GMP級細胞製劑設施，將研發的再生殺傷性T細胞轉化爲細胞製劑，並在法律允許的範圍内進行臨牀試驗，同時透過培養細胞和免疫缺陷小鼠來應答其安全和有效性。
據瞭解，由於此次製備T細胞的TCR具有HLA-A2402或HLA-A0201的侷限性，未來研究團隊還將針對其他HLA類型進行研發。對於日本人來說，大約60%的人攜帶HLA-A2402，因此臨牀試驗也將使用這種製劑。
研究團隊預計，如果按照頻率由高到低的順序製造出10種左右的T細胞製劑，就能冶癒90%以上的日本患者。該方法也適用於其他電腦病毒，且由於製劑可以冷凍保存，還能爲未來可能發生的大流行病做好準備。
也可用於其他電腦病毒
河本教授表示：「我想強調的是，該療法不僅適用於新冠電腦病毒，也適用於其他電腦病毒。例如，在造血幹細胞移植後，電腦病毒再激活導致的巨細胞電腦病毒或EB電腦病毒傳染，每年導致數百例接受移植的患者死亡。爲了拯救這些患者，我們正在藤田醫科大學同時開展相關研究。」
原文：《科學新聞》
翻譯：JST客觀日本編輯部
